醫藥網6月25日訊　就在這個月初，國家衛健委等五部委聯合制定的《第一批罕見病目錄》正式發布，121種疾病被收錄其中，“漸凍人癥”——肌萎縮側索硬化癥也在其列。此前的5月23日，國家藥監局、國家衛健委聯合公布藥審新政，進口罕見病藥品可以提交境外取得的臨床試驗數據，直接申報藥品上市注冊申請。這無疑將讓罕見病藥物研發企業享受更多的政策紅利，從而激發企業對孤兒藥研發的積極性。

 

　　每年6月21日是世界漸凍人日，是ALS/MND國際聯盟組織，為了喚起世人對肌萎縮側索硬化癥（ALS）這一嚴重疾病的重視而提出的。大家對“漸凍人”治療市場了解多少？

 

　　運動神經元病作為一種神經系統慢性致死性變性疾病，目前尚無將其治愈的方法。隨著神經科學的發展，現階段治療研究的發展方向包括神經保護劑、抗興奮毒性藥物、神經營養因子、抗氧化和自由基清除劑、干細胞和基因治療等方面。

 

　　石藥集團于2018年3月11日晚間公布，石藥集團開發的用于治療肌萎縮側索硬化癥的藥物“消旋-3-正丁基苯酞”（丁苯酞），獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）頒發的孤兒藥資格認定。漸凍人臨床用藥從利魯唑的孤軍作戰，發展到丁苯酞、依達拉奉、利魯唑三足鼎立的局面。

 

 

　　迄今為止，全球已有近400種孤兒藥上市，另有450種藥物在研發中。根據前瞻產業研究院發布的《2017-2022年中國生物醫藥行業市場前瞻與投資戰略規劃分析報告》統計，2016年美國FDA批準了9個孤兒藥，占全部批準新藥的41%。2017年美國FDA批準原創新藥中有22個孤兒藥，同比上一年增長了144%。

 

　　據醫藥市場調研機構Evaluate Pharma的報告，2017年全球孤兒藥市場為1240億美元，較上一年增長8.6%；TOP10孤兒藥利妥昔單抗、來那度胺、依庫珠單抗、依維莫司、尼洛替尼、硼替佐米、干擾素β1-a、培美曲賽、伊匹木單抗、達沙替尼合計銷售額290.66億美元，預計2018年將達328.98億美元，增長率達13.18%。

 

 

　　肌萎縮側索硬化癥（ALS）也叫運動神經元疾病，俗稱“漸凍人癥”。這是一種罕見性疾病，多見于40～50歲的男性，其病因至今不明，醫學認為部分病例與遺傳及基因缺陷有關。漸凍人癥是運動神經細胞進行性退化，導致的四肢、軀干、胸部腹部肌肉逐漸無力和萎縮，以及言語、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭死亡。

 

　　全球漸凍人癥發病率很低，但對患者的生活質量及生命構成極大的威脅。中國新藥研發監測數據庫CPM的數據顯示，2016年美國FDA批準孤兒藥名單中，因“冰桶挑戰賽”而聞名的漸凍人癥藥物排名第7位，在研的品種33個。

 

　　美國FDA現已批準了2個“漸凍人癥”治療藥物。第一個是1996年美國FDA批準賽諾菲安萬特公司開發的Rilutek；第二個是2017年“全球漸凍人日”前夕，美國FDA日批準了日本田邊三菱公司的依達拉奉用于治療漸凍人癥。因此，石藥集團丁苯酞獲得美國FDA頒發的孤兒藥資格認定后，將成為漸凍人癥治療藥物的又一個新品種。

 

 

　　石藥集團開發的丁苯酞軟膠囊2005年獲得中國藥監部門的生產批文，用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中，商品名為恩必普。丁苯酞軟膠囊可與復方丹參注射液聯合使用，或與低分子肝素、阿司匹林、降纖酶分別合用，可有效的改善急性腦梗死神經功能缺損。2010年在國內城市醫院用藥市場已突破億元，尤其是2010年丁苯酞氯化鈉注射液上市后有了長足邁進。

 

　　丁苯酞是我國第三個擁有自主知識產權的國家一類新藥，在全球86個國家受到專利保護，2015年開始已在中國進行了丁苯酞治療“漸凍人癥” 的臨床研究。與此同時，石藥集團已與美國和韓國兩家知名公司，簽署了恩必普軟膠囊在歐美和韓國市場的專利使用權轉讓協議。

 

　　據米內網數據顯示，2017年國內16個重點城市400家公立醫院丁苯酞的用藥金額為6.96億元，同比上一年增長了15.95%。國家1類新藥丁苯酞是石藥集團擁有專利保護的獨家產品，全球唯一具有線粒體保護作用的腦微循環重構劑，主要用于急性缺血性腦卒中的治療，有軟膠囊及注射劑兩種劑型，且兩種劑型均已進入新版國家醫保目錄。

 

 

　　丁苯酞氯化鈉注射液是國際上首個作用于急性缺血性腦卒中多個病理環節的創新藥物。丁苯酞氯化鈉注射液相對于軟膠囊更適合于急性缺血性腦卒中患者早期使用，對于急性缺血性腦卒中患者，可以不受溶栓治療窗的限制，可改善缺血區腦灌注，改善神經功能缺損程度，挽救半暗帶腦細胞。據米內網數據，2016年在中國公立醫療機構終端及中國城市零售藥店終端丁苯酞合計銷售額為29.26億元，預測2017年丁苯酞終端市場在35億左右，增長率超過20%。

 

　　丁苯酞獲得美國FDA的孤兒藥資格認定后，在美國可享有7年市場獨占權，以及最多高達50%研發費的稅務減免，極大地拓寬了學術交流及市場空間。

 

 

　　依達拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑）。臨床上多用于阻止腦梗塞的進展，緩解其伴隨的神經癥狀，抑制遲發性神經元死亡和脂質過氧化，清除自由基，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。

 

　　依達拉奉是2001年日本三菱制藥公司研制上市的新藥。2003年美國《缺血性腦卒中患者的早期處理指南》和2004年日本的《腦卒中治療指導原則》確認依達拉奉是唯一經大規模臨床試驗證實有效的的神經保護劑。

 

　　2017年5月5日，美國FDA批準了田邊三菱的依達拉奉用于治療肌萎縮側索硬化癥，即漸凍人癥，是22年來首個批準的肌萎縮側索硬化（ALS）的新藥，用藥后可以延緩漸凍人身體機能下降。

 

　　數據顯示，2010年全球日本三菱的依達拉奉市場達到頂峰的3.52億美元，隨后幾年的銷售額一直為1億多美元。美國FDA批準用于漸凍人治療后，將提升依達拉奉市場地位。

 

　　2003年新型的自由基清除型腦保護劑依達拉奉由先聲藥業率先研發成功，商品名必存，適用于改善急性腦梗塞所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。迄今為止，CFDA頒發了16家企業原料和12家企業注射劑生產批文。

 

　　據米內網數據顯示，2017年國內16個重點城市400家公立醫院依達拉奉用藥金額6.72億元，同比上一年略有下滑，在“限抗限輸液”的形勢下，僅下滑1.85%。國內公立醫療機構是依達拉奉的主要消費終端，2016年用藥總額為54.31億元，2017年用藥總額為60億元，同比增長了2.28%。國內ALS臨床獲得持續進展，將推動市場增長。

 

 

　　依達拉奉市場2017年TOP10品牌見文中圖表，其中排名前5的南京先聲的“必存”占據56.92%，吉林博大的“易達生”占據14.22%，揚子江南京海陵的“依風”占據6.75%，國藥國瑞的“依達”占據了5.29%，昆明積大的“積華尤敏”占據了4.25%，其它進入醫院市場的七家占據了12.57%的份額。

 

 

 

　　利魯唑是賽諾菲安萬特公司開發的藥物，1996年美國FDA批準上市，商品名為Rilutek。1999年賽諾菲安萬特公司的利魯唑片劑在中國上市，商品名“力如太”。利魯唑是是第一個獲美國FDA和歐盟批準用于治療ALS的藥物。也是目前唯一公認對緩解ALS進展有效的藥物，可改善病人生存狀態，卻無法阻止ALS病情的發展。

 

　　利魯唑通過抑制腦內神經遞質（谷氨酸及天冬氨酸）的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩定電壓依賴性鈉通道的失活狀態來表現其神經保護作用。研究證明利魯唑可減少興奮性遞質的毒性作用，增加細胞的存活率來達到治療的目的。目前，利魯唑片劑是國內漸凍人癥臨床上主要藥物。國產利魯唑由魯南貝特、江蘇恩華、萬特（海南）等三家生產，從而構成了進口與國產四家壟斷市場的格局。

 

　　據米內網數據顯示，2017年國內16個重點城市400家公立醫院利魯唑口服制劑用藥金額為1558萬元，同比上一年增長了70.32%。其中賽諾菲安萬特公司的“力如太”片劑占據了81.66%，魯南貝特公司的膠囊劑“協一力”占據了13.88%，江蘇恩華公司的利魯唑片占據了4.96%，萬特（海南）的“萬全力太”所占份額較少。

 

 

　　三家均呈現出高增長的態勢，賽諾菲安萬特公司的“力如太”片劑增長率為71.47%，魯南貝特公司的膠囊劑“協一力”增長率為43.37%，江蘇恩華公司的利魯唑片增長率高達182.42%。

 

 

　　在我國臨床用藥方面，鼠神經生長因子、單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉是“漸凍人癥”輔助治療藥品。近兩年，受適應癥限制、重點監控目錄等醫改控費指標影響，市場增幅下滑。另一方面在公司不斷優化產品策劃和學術推廣水平，提高品牌和產品的知名度、治療地位下，仍是神經領域中領軍品種。

 

 

　　鼠神經生長因子是國家Ⅰ類生物制品。迄今為止，我國已批準舒泰神（北京）生物制藥股份、廈門未名生物醫藥、武漢海特生物制藥股份、麗珠集團麗珠制藥廠等4家生產注射用鼠神經生長因子。

 

　　鼠神經生長因子對腦血管疾病，以及頭顱、脊髓損傷、神經變性性疾病和神經系統發育障礙有較好療效；對促進神經再生修復、增強內源性神經營養活性的作用更突出，也是用于漸凍人的治療藥物。

 

　　據米內網數據顯示，2017年國內16個重點城市400家公立醫院鼠神經生長因子用藥為8.18億元，同比上一年負增長15.53%，在醫院控藥的趨勢下，市場起伏跌宕。

 

 

 

　　單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉（簡稱神經節苷酯，GM-1）用于中樞神經系統創傷性或血管性病變，如腦損傷、脊髓損傷、缺血性及出血性腦血管意外和帕金森氏病的治療，是用于漸凍人的治療藥物之一。

 

　　20世紀80年代，神經節苷酯首先在意大利上市， 1984年我國參與了WHO組織的“復合型神經節苷酯治療周圍神經病變”臨床研究。1996年這一藥物已進入我國臨床使用，我國先后批準進口了阿根廷TRB Pharma S.A.公司和巴西TRBPharma Ind Quimica E Farmaceutica Ltda公司的神經節苷酯鈉，以商品名“施捷因”和“重塑杰”上市。2004年11月，齊魯制藥開發的神經節苷酯率先獲得注冊生產，目前已批準7家制劑上市。國產神經節苷酯上市后，改善了神經系統藥物市場的產品結構，替代了進口藥物，加快了產品的增長速度。

 

　　據米內網數據顯示，2017年國內16個重點城市400家公立醫院單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉用藥為12.59億元，同比上一年下降了19.37%。國內公立醫療機構是單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉主要消費終端，2016年用藥總額為108億元，預計2017年仍超過100億元。雖然總體上略有下滑，但仍是神經系統的領軍品種，在“漸凍人癥”輔助治療發揮了作用。