醫藥網11月2日訊　今年下半年，國內患者翹首以盼的PD-1藥物終于在國內上市，相較于此前業界評估的大約60萬人民幣一年的售價而言，此次公布的價格可以說是非常的親民了。歐狄沃（Opdivo）的官方建議零售價為100mg/9260元和40mg/4591元；可瑞達（Keytruda）的建議零售價為100mg/17918元。可瑞達在國內的售價僅為在美國的一半。PD-1藥物的價格戰序幕已悄然開啟。

 

　　

表1：兩種PD-1抑制劑用藥價格對比

 

 

　　如果說近幾年在醫學界掀起最大浪潮的藥物，那一定非PD-1抑制劑莫屬。2015年，美國前總統吉米·卡特在接受放療和PD-1抑制劑治療后發表聲明說，醫生在給他做完最近一次腦MRI后，沒有發現此前在他大腦中出現的黑色素瘤或新的癌細胞。這一聲明使得PD-1抑制劑在全球范圍內引起了大眾的廣泛關注，因此它也被喻為“治愈總統的抗癌神藥”。

 

　　那么PD-1究竟是什么？PD-1的全稱是程序性細胞死亡受體蛋白1（Programmed cell death protein 1），是一種位于T細胞表面、進行免疫調節的蛋白質受體，當腫瘤細胞表面的PD-1受體與配體PD-L1相結合時，T細胞的免疫功能就會被關閉，導致腫瘤細胞無法被殺死。目前對這一免疫過程進行抑制的藥物有兩種，一種是抗PD-1抗體，另一種是抗PD-L1抗體，通過抑制PD-1和PD-L1的結合，從而激活T細胞的功能，使其殺死腫瘤細胞。

 

　　

圖1：PD1抑制劑工作原理示意圖

 

 

　　目前在全球范圍內已上市的PD-1抑制劑共有5種，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。

 

　　

表2：全球范圍內上市的PD-1抑制劑盤點

 

　　2018年6月15日，中國食品藥品監督管理局正式批準Opdivo（歐狄沃）上市治療非小細胞肺癌，是我國上市的首個PD-1抑制劑。2018年7月25日，中國食品藥品監督管理局又批準了Keytruda（可瑞達）用于經過系統性治療后的晚期黑色素瘤患者。

 

 

　　與已上市的PD-1抑制劑相比，未上市藥物的競爭更為激烈，僅在國內處于臨床階段的就有20余種。去年底，信達生物提交的信迪單抗注射液的上市申請（CXSS1700038）獲得CDE承辦受理，是首個國產PD-1抑制劑上市申請。截止目前，處于國內PD-1抑制劑研發第一梯隊的4個廠家（恒瑞、百濟神州、信達、君實）都已遞交上市申請，國產PD-1最快有望于今年下半年問世。

 

　　

表3：國內上市前PD-1抑制劑盤點

 

 

　　其實對于大眾來說，在藥物方面最關心的問題不外乎兩樣——效果和價格。PD-1抑制劑因其作用機制均為免疫檢查節點抑制劑，藥物效果在理論上不會有太大的偏差，又因為近年來“神藥天價”的觀點已經深入人心，人們會更關心當疾病來臨時用不用得起可以救命的藥。

 

　　從目前國內已上市的兩個PD-1抑制劑的定價來看，都僅僅是美國定價的一半，幾乎達到了全球的最低價，顛覆了以往多數外資新藥中國上市價普遍高于歐美發達國家的定價策略，并且Keytruda（可瑞達）已率先攜手中國初級衛生保健基金會開啟了慈善贈藥項目。

 

　　雖然中國本土企業的PD-1新藥距離獲批上市還差“臨門一腳”，但國產PD-1的研發和推進的市場化和商業化進展得很快，迫使跨國藥企不得不把這個價格降下來。在中國范圍內“神藥”PD-1的價格戰已經開始，而且相信本土企業的藥物定價還會更低。

 

　　且近年來我國癌癥治療形勢嚴峻，已得到了國家的重視，除了實施進口抗癌藥物零關稅等政策，國家還對抗癌藥物的醫保準入談判加大了力度和速度。去年和今年國家醫療保障局已談判成功了32個抗癌藥物，使其價格平均降幅達到50%，最高的達到了80%，藥物進入醫保后將會進一步減輕患者的負擔。尤其在今年的抗癌藥物醫保談判中，有相當一部分藥物是去年（6種）甚至今年（4種）新上市的，就已進入醫保目錄，可見國家層面對抗癌癥的決心和力度，健康中國2030絕不僅僅是一句口號。

 

　　

表4：2017和2018進入醫保目錄的抗癌藥物

 

　　藥品價格的構成一般來說包括四個方面：生產成本、流通費用、國家稅金及企業利潤。此外還受到藥品價值因素、國家政策因素、藥品市場狀況因素和消費者行為因素的影響。

 

　　作為PD-1抑制劑這樣的新藥，藥企的定價策略一般分為如下幾種：

 

　　1）撇脂定價：即高價策略，在新藥上市之初，盡量把價格定高，以便在短期內獲取高額利潤，回收投資，以后再根據產品的生命周期變化分階段降價。使用這種定價規則一般來說要滿足市場有足夠的購買者、高價帶來的數量減少不抵消利益以及競爭者少的條件。

 

　　2）滲透定價：是指在新藥上市之初，把價格定在相對低的水平，一般來說需要滿足市場對價格敏感、成本隨銷售量增加而減少和低價可驅逐競爭者的條件。

 

　　3）中間定價策略：也叫反向定價，是介于撇脂定價策略和滲透定價策略之間的一種策略，對產品既不利用市場上需求迫切的有利條件制定高價，也不從對付競爭者的角度考慮制定低價，而是制定能獲得“公平”利潤率的定價。

 

　　

表5：撇脂定價與滲透定價對比

 

 

 

　　截止目前，中國在Clinicaltrials登記開展的PD-1臨床試驗就有200余項，競爭早已從上市前就開始。PD-1藥物的扎堆及同質化使得有限臨床資源的配置不均衡并導致浪費，已有研究者驚呼“不僅搞科研的臨床醫生不夠用了，連入組試驗的患者都不夠用了”！從這一趨勢看，未來幾年將是國內PD-1藥物的上市爆發期，面對資源有限、賽道擁擠的境況，藥企的出路在哪里？

 

　　短期內進行價格戰是見效較快的一種方式，但是面對數十個甚至上百個的競爭對手，無止境的價格戰最終造成的結果必將是全盤皆輸，只能在一定的范圍內操作，并且隨著市場的成熟與消費者的回歸理性，價格將不是影響最終決定的主要因素。

 

 

　　最根本的出路必將是回歸藥物開發的初心，回歸醫學的本質，在差異化中求生存和發展。從短期來看，差異化是指避免將藥物開發的適應癥局限于熱門腫瘤或者是競爭對手已獲批的適應癥，避開熱門資源的搶奪，彎道超車也不失為一種搶占市場先機的方法；從長遠來看，差異化必將是回歸學術，雖然PD-1的作用機制是一樣的，但是從ASCO、CSCO等學術會議上各家藥廠公布的臨床數據來看，有效性、安全性及生存時間等數據還是存在著明顯的差異的，這與生物制劑開發時的化合物結構等都存在一定的關系，制藥企業如何從研究中發現數據差異，并從差異中洞見醫學策略是使藥物生命周期健康發展的不二準則。

 

　　科學的發展讓人類攻克了一個又一個的疾病，在抗癌的道路上我們已經走過了數十年，突破點可能就在不遠的未來。我們看到了從化學治療、放射治療到靶向治療和免疫治療的發展和轉變，這一過程離不開大量制藥企業的努力。在今天的市場上打的激烈的是PD-1，明天可能又會有新的爆點產品，藥物價格的變化固然會使大眾短期受益，但為了維持健康產業生態系統和社會可持續發展的良性循環，價格從來不是藥物的核心競爭力，越過價格戰的山丘可以遇見更美的未來。