醫藥網4月11日訊　3月28日，CDE官網公布化學藥仿制藥參比制劑第二十一批目錄。鑒于首次有注射劑劑型產品進入參比制劑目錄，業界認為這是化學藥注射劑一致性評價啟動的信號。除了首次納入注射劑劑型，第二十一批目錄還首次納入了滴眼劑、口服溶液劑、口溶膜、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、吸入劑，這意味著化學藥口服劑型以外的一致性評價開始全面啟動。本次共有88個注射劑產品的參比制劑被公布，其中84個產品已有生產廠家按化學藥新分類注冊申報或者按一致性評價申報，亦即已有生產廠家申報參比制劑的數據參考。

 

 

 

　　咸達數據V3.5發現，一致性評價注射劑申報熱門前十產品以腫瘤藥和麻醉手術藥為主，除了注射用頭孢曲松鈉暫未公布參比制劑外，注射用帕瑞昔布鈉、注射用培美曲塞二鈉、鹽酸羅哌卡因注射液、多西他賽注射液、注射用鹽酸吉西他濱、鹽酸右美托咪定注射液、依諾肝素鈉注射液、注射用硼替佐米、鹽酸伊立替康注射液和中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24）的參比制劑都已公布。

 

　　新3類（仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品）熱門產品則以麻醉手術藥為主，包括奧沙利鉑注射液、布洛芬注射液、枸櫞酸舒芬太尼注射液、鹽酸右美托咪定注射液、氟比洛芬酯注射液和注射用鹽酸苯達莫司汀。其中，僅奧沙利鉑注射液和布洛芬注射液暫未公布參比制劑，其余產品都已公布參比制劑。

 

　　新4類（仿制境內已上市原研藥品的藥品）前十大熱門產品為注射用帕瑞昔布鈉、注射用培美曲塞二鈉、注射用紫杉醇（白蛋白結合型）、丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液、多西他賽注射液、注射用硼替佐米、長春西汀注射液、左乙拉西坦注射用濃溶液、鹽酸伊立替康注射液和鹽酸羥考酮注射液，參比制劑都已公布。

 

　　營養制劑：門檻較低，沒有啟動臨床者

 

　　營養制劑共有12個產品進入參比制劑目錄。此類產品非常有可能進入輔助用藥目錄而被限用。

 

　　如表1所示，科倫和嘉博是最積極布局營養制劑的廠家。原研在國內已上市的營養制劑注射劑，雖然都是多組分制劑，但無論是按化學藥新分類注冊申報還是按照一致性評價申報，都沒有啟動臨床研究。

 

　　表1

 

　　這意味著原研已上市的注射劑（不包括脂質體、微球、微乳）仿制/一致性評價申報只需要完成藥學研究一致就可以申報，與口服藥相比門檻較低。

 

 

　　88個參比制劑中，屬于高端注射劑（即復雜注射劑，包括脂質體、微球、乳劑和納米粒等）的產品僅有麻丙泊酚乳狀注射液（麻醉藥）、丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（麻醉藥）和注射用紫杉醇白蛋白結合型（抗癌藥）。上述三個產品生產廠家申報一致性評價或仿制都啟動了與原研產品比較藥代動力學或生物利用度的試驗。根據過往的注冊法規，高端制劑都需要啟動臨床，但主要是按舊注冊1類和舊注冊2類啟動臨床。高端制劑的仿制藥是否與原研產品進行藥代動力學或生物利用度比較的研究就可以上市？我們拭目以待。

 

　　鑒于國內僅開展臨床研究時才強制要求參比制劑按一次性進口申報入境，因此注射劑的一次性進口申報受理號并不多，主要集中在高端制劑和新3類仿制藥。

 

 

　　由于江蘇恒瑞的多西他賽注射液進入了美國橙皮書參比制劑目錄但未進入中國上市化學藥品目錄集，多西他賽注射液目前僅四川匯宇獲批通過一致性評價。恒瑞已在2018年申報多西他賽注射液的一致性評價，進入參比制劑目錄后預計江蘇恒瑞的多西他賽注射液很快就可獲批通過一致性評價。

 

　　國內目前進入中國上市藥品目錄集的注射劑有多西他賽注射液、注射用替莫唑胺、嗎啉硝唑氯化鈉注射液、注射用紫杉醇（白蛋白）、布洛芬注射液、鹽酸右美托咪定注射液、注射用艾博衛泰、氟比洛芬酯注射液、注射用培美曲塞二鈉、注射用阿奇霉素、鹽酸戊乙奎醚注射液、紫杉醇注射液、注射用硼替佐米、注射用頭孢唑林鈉/氯化鈉、左乙拉西坦注射用濃溶液。

 

　　除了嗎啉硝唑氯化鈉注射液、注射用艾博衛泰、注射用阿奇霉素、鹽酸戊乙奎醚注射液和注射用頭孢唑林鈉/氯化鈉之外，進入的中國上市藥品目錄集參比制劑都得以公布。

 

 

　　單組份注射劑：五種情況納入現場核查，需重視現場質量管理

 

　　單組份注射劑的一致性難點更多在于原料藥和輔料的獲取，雜質譜管理，無菌、細菌內毒素檢查方法學驗證，實際生產GMP管理等。2010年版GMP對于無菌注射劑的管理要求甚至比藥學研究數據更重要，因為一致性評價時往往還會考察現場。

 

　　2018年12月28日，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心發布的《關于開展化學仿制藥注射劑注冊生產現場檢查有關事宜的通告（2018年第1號）》公告指出，現場檢查品種范圍為，2018年5月11日20號公告發布之日前，已由省級藥品監管部門受理，尚未審批的化學仿制藥注射劑注冊申請中屬于《關于加強化學仿制藥注射劑注冊申請現場檢查工作的公告》（2018年第20號）規定需要納入現場檢查的品種。該類品種包括以下五種情況：

 

　　（一）注射劑的處方、工藝、內包材、生產設備發生變更，屬于《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》規定的Ⅲ類變更或重大變更的情形的。

 

　　（二）國產制劑的生產地點（生產線）發生變更的。

 

　　（三）首次申報化學藥注射劑型，相應生產線尚未生產過其他品種的。

 

　　（四）審評過程發現真實性存疑等需要核實的。

 

　　（五）收到真實性和可靠性問題投訴舉報線索需要核實的。

 

　　2018年以來，昆藥集團的硫酸慶大霉素注射劑工藝變更沒有備案且更換原料供應商未進行變更控制等原因被收回GMP證書，白云山天心制藥在申報一致性評價時發現質量管理問題導致注射用鹽酸頭孢甲肟GMP證書被收回，天津百特的大容量注射劑（三層共擠輸液用袋，4號線）GMP證書被收回等案例，充分說明了現場質量管理的重要性。

 

　　多組分注射劑：少有啟動臨床者，但進入指南意義重大

 

　　多組分注射劑是注射劑一致性評價難點產品。此類藥品未必有參比制劑或者參比制劑已經退市，并且一些多組分注射劑在輔助用藥目錄上，除了一致性評價，這些產品更需要通過臨床再評價或者進入臨床指南證明其臨床價值。

 

　　2016年起，輔助用藥目錄開始實施，但如表2所示，真正啟動有效性臨床研究的生產廠家并不多。為了保住市場地位，一些“輔助用藥”產品積極布局指南或臨床路徑，例如腦苷肌肽注射液被納入2018版《臨床路徑釋義》康復醫學分冊，奧拉西坦進入《中國癡呆與認知障礙診治指南》《一氧化碳中毒診療指南》及《臨床路徑治療藥物釋義》。進入指南的藥品在2018年業績保持穩定增長。

 

　　

表2

 

 

　　公布參比制劑的注射劑都是熱門申報產品，這些產品有可能是今年審評審批的重點。“4+7”第二批產品即將啟動，從目前獲批的產品數來看，注射劑產品非常少。

 

　　新4類產品由于門檻較低，未來會進入價格戰；新3類和高端注射劑則因為要啟動臨床，將有可能攔截個別對臨床試驗投入敏感的競爭對手，真正的價格戰在2019年暫時是看不到的。