醫藥網10月25日訊　“以前都是外企的大展臺，現在真的不一樣了”，今年廈門CSCO（中國臨床腫瘤學會大會）期間，一位外企人士如此感嘆到。

 

　　如其所言，在今年的CSCO上，以本土創新藥企為代表的本土展臺已占據了場館的大部分空間：除了“外表”，大會口頭報告發布數量最多的也是本土創新藥企——百濟神州，雖然對于創新藥的投資熱度相較前兩年已有所減退，但中國本土創新藥企的成長可謂是有目共睹。

 

　　在走過數年的研發道路后，一批國內頭部創新藥企從2018年下半年開始實現創新藥物的獲批上市。同時這些企業基本都已實現IPO上市，其研發能力與管線水平基本已為資本市場所認可。

 

　　2019年將成為本土創新藥企的關鍵一年，頭部創新藥企的商業化能力將得到檢驗，這將是創新藥企面臨的又一挑戰。

 

　　如果說此前是拿著研發管線“講故事”的“上半場”，那么，更加復雜的“下半場”已經悄然開啟。

 

 

　　目前，在國內已經實現上市的包括百濟神州、君實生物、再鼎醫藥、信達生物、復宏漢霖等中，除去較早選擇海外上市的百濟神州與再鼎醫藥外，其他大多在港交所出臺未盈利生物醫藥企業上市新規后迅速完成赴港上市，而在今年上交所科創板開板后，君實生物與康希諾生物都已經宣布將選擇在科創板二次上市。

 

　　在滬港兩地交易所爭相“示好”未盈利生物醫藥企業的局面下，相對友好的公開融資渠道給中國的創新藥企提供了另一種選擇，畢竟投資機構對于創新藥投資的熱情已趨于理性，考慮到大環境，雖然還無需高喊“活下去”，但一些質地一般的創新藥企已出現融資困難。

 

　　從產品角度看，如君實生物和信達生物的PD-1抑制劑、復宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥都已獲批上市、再鼎醫藥兩款新藥已在港澳兩地上市、百濟神州的劑替雷利珠單抗也將于今年在國內上市，成為國內第四款上市的PD-1抑制劑。

 

　　今年恰逢全國范圍的帶量采購政策實施首年與國家醫保目錄調整，雖然對于創新藥企而言目前后者顯然是其更關注的動向，搶在醫保目錄調整政策正式出臺前完成新藥上市曾被認為有可能能拿到今年醫保調整的“入場券”，不過最終今年的醫保目錄調整把品種的準入資格設定為2019年前獲批的藥品，因而除去君實生物和信達生物以及憑著生物類似藥身份直接入圍國家醫保的復宏漢霖的利妥昔單抗，其他大都只能望洋興嘆。

 

　　事實上國內創新藥企將來所要面臨著的這些，卻是他們的歐美同類型企業大多不需要考慮的。在美國，創新驅動的小型生物醫藥企業通常被成為“Biotech”即生物科技公司，這種公司往往體量較小，由科技創新驅動，以創新藥物研發為核心業務，往往在新藥開發到二、三期時把藥物出售給大型制藥企業，或是將公司出售，而通常不承擔藥品上市后的銷售工作。近年來自Biotech研發的新藥已占到了FDA批準新藥的一半以上。

 

　　但在解讀中國的這些Biotech時，一種角度上看可以認為它們是受制于環境不得不如此，另一個角度也可認為它們有著更加遠大的目標。

 

　　君實生物首席執行官李寧博士認為，這首先是由中國的醫藥市場環境和政策決定的。“歐美整個醫藥的商業環境、投資環境和政策環境相對來說比較成熟。比方說我是第一個在做PD-1，這時候要去找別人幫我來做PD-1（的生產）幾乎不可能，因為你本來就是第一個，你要找有經驗的人是找不到的。”李寧告訴筆者，如果是在美國，君實生物“肯定不自己做（生產），就讓CDMO做，因為我知道CDMO有經驗，FDA能夠接受，而且生產很可靠”，但在國內除了技術問題，找CDMO還會面臨產能與成本控制問題。而在銷售上的問題則與技術類似，他認為，PD-1這種國內全新產品從擴張市場的角度上看必須有一個強有力的研發團隊支持。

 

　　從生產角度看，頭部的創新藥企也正向生產與商業化的全產業鏈方向大踏步前進。

 

　　據不完全統計，百濟神州此前已建成蘇州小分子藥物生產基地和廣州生物藥生產基地一期，復宏漢霖在已有上海徐匯生產基地的基礎上今年又開建松江生物醫藥生產基地，君實生物也在原先蘇州吳江中試臨床藥物與商業化生產基地外又開建上海臨港生產基地，預計今年下半年投產，再鼎醫藥也分別于2017和2018年在蘇州建成了商業化的小分子生產基地與大分子中試生產基地，信達生物也在蘇州在建據稱產能最高可達8萬升的生物藥生產基地。

 

　　這是中國生物科技公司雄心壯志的一瞥。它們往往有著更為雄厚的研發管線，此前有數據統計，2018年中國生物科技公司在港交所上市申請時的平均管線資產數量為10個，而同期美國納斯達克上市的生物科技公司管線資產數量平均為4個。

 

　　“我們對自己的定位不是生物科技公司，而是生物制藥公司。”一家創新藥企人士說很多人的心聲。后者需要從研發、生產到商業化全周期的運營。

 

 

　　下半場意味著創新藥企們將面對更加錯綜復雜的商業市場，除了短期的銷售表現外，是否能夠持續的創新、持續有新藥上市等都將成為考量中國創新藥企能否持續發展壯大的重要因素。

 

　　目前看來，幾家第一梯隊創新藥企已初步證明自己的商業化能力：信達生物的信迪利單抗（達伯舒）2019上半年銷售收入3.32億元，君實生物特瑞普利單抗（拓益）銷售收入3.08億元，復宏漢霖的利妥昔單抗（漢利康）的銷售額也在最近突破了億元大關，再鼎醫藥在港澳兩地產品的銷售表現據稱也“超過預期”。

 

　　PD-1依然是最受人關注的主戰場，隨著年內百濟神州的替雷利珠單抗上市，國內市場上PD-1將在一段時間內形成“2進口+4國產”的格局，而后續還有接近30個PD-1正在臨床階段。

 

　　PD-1過熱已不是新聞，但李寧認為，目前國內PD-1市場遠遠沒有飽和，預計市場飽和的時間還有3-5年，而目前市場滲透才剛開始，從國內五個PD-1的銷售數據可以看出，幾個產品互相之間并沒有影響。

 

　　“大家還不是在同一個市場去里搶占別人的份額。”李寧表示，他感受到市場新的進入者對已經進入的還沒有影響。如K藥一年銷售大約20個億，拓益4個月銷售3個億，換算下時間與價格，“我們一年也可以是20億相等值的病人份額更多，實際上對K藥并沒有影響，對國產呢？實際上信達和恒瑞銷售了以后，對我們每個月的銷售量也沒影響，說明市場還遠遠地沒有飽和，其實是各人占各人的地盤。”

 

　　如界面新聞此前曾報道的，李寧也指出，目前PD-1主要還是末線病人在用，早線病人用得少，“從末線往前線移的這個市場還沒有打開，主要還是因為價格、普及和教育程度的原因。”

 

　　PD-1的廣譜性也讓其不同于過往的靶向抗癌藥，PD-1最終可以拿到的適應癥可能會達到幾十個，據此李寧會認為國內PD-1市場大概會在3到5年后飽和，因為那時候第一波的適應癥應該已經都獲批，接下來要拼殺的則是聯合治療。

 

　　根據弗若斯特沙利文報告預測，2022年中國PD-（L）1的市場規模將增長至374億元，并于2030年進一步增長至984億元。2018年到2022年復合增長率將達到534.4%，預計到2025年，國產品牌銷售有望超過跨國品牌，并持續占據主導地位。

 

　　百濟神州大中華區首席商務官吳清漪則把PD-1市場的競爭稱之為“腫瘤治療時代最激烈的一場戰役，市場很大，但是非常紅海”。她認為PD-1市場的競爭可以分為三個階段來看，第一階段是拼速度；中期時代是拼商業運營能力；到最后還是產品本身的競爭，“我想這（產品本身）是最重要的，最好的產品一定能夠獲得更好的市場份額。”

 

　　眾所周知的是，百濟神州的替雷利珠單抗在時間上已處于第一梯隊的落后位置，吳清漪則在坦承現狀的同時也表示，雖然第一個適應癥會比慢一點，但是替雷利珠單抗在大的適應癥上的整體布局具有競爭力，不僅在于布局之廣，也在于時間點上都不是特別落后。“整個市場里除了自費市場，最重要的是醫保市場。我想在大適應癥上的一些布局，會幫助我們能夠走得更穩更好。”吳清漪說道。

 

　　但也應該看到，PD-1或者狹義的創新藥也并非中國創新藥企們的全部，目前第一個國產生物類似藥也已上市。但李寧認為其銷售邏輯與PD-1存在差異，生物類似藥搶的是存量市場，而創新藥做的純粹是增量市場，兩者有本質區別，因而生物類似藥的價格、有效性與成熟程度會成為“搶蛋糕”的關鍵。

 

 

　　安永此前發布的《本土藥企轉型之路》報告指出，目前有10余家本土藥企的PD-1產品處于臨床II期至NDA階段，上市后可能會與第一梯隊企業展開較為激烈的價格競爭，未來藥企的專業銷售能力、適應癥拓展和聯合用藥布局以及成本控制能力顯得尤為重要。

 

　　君實與信達各自PD-1的上半年銷售數據公布之后，雖然雙方在銷售金額與毛利率上不相上下，但在銷售費用上顯示出巨大差異。信達生物方面上半年的銷售及市場推廣開支為2.70億-2.80億元，銷售費用與上半年總收入3.46億元相比占比在8成左右，而君實生物上半年銷售費用為1.11億元，銷售開支占銷售收入占比約36%。

 

　　在銷售團隊人數上，上半年君實生物的銷售團隊在300人左右。信達生物則在450人左右，到今年年底預計會繼續增加至800人左右。而實際上有趣的是，目前雙方的PD-1銷售團隊實際上都是之前羅氏安維汀的銷售團隊，一南一北兩個大區被君實和信達“瓜分”。

 

　　李寧解釋這一不同時表示，各家的策略和風格不一樣。“從病人使用特征的角度來說，比方說off lable（超適應癥用藥），我們基本上沒有碰，在強調療效的基礎上，寧可一個病人用24個月，也不要24個病人每人只能用一個月。”

 

　　吳清漪則認為，雙方在銷售費用差異很大可能與公司對產品做到多大的設想有關系，“你希望能夠快速擴張市場，取得最大份額，那前期投入一定要高。相對來說，你可能更加看重整體公司的利潤率，那就控制成本就會更嚴。這跟每家公司的整體策略以及想取得的結果是直接相關的，就像我們看到市面上很多產品，如果這家公司認為這是一個核心產品，那可能會花非常大的代價培育市場，進行各種各樣的教育和宣傳。如果這家公司只是以盈利為主，更加關注盈利，那做法是不一樣的。”

 

　　也有業內人士認為，這與信達后續產品推進速度較快有關。

 

　　那么百濟神州的PD-1的銷售表現會是如何？吳清漪只說了一句話，“PD-1是我們最重要的產品，我們一定會全力把它做好。”

 

　　不難發現，在商業運營和銷售人才上高薪挖角外企幾乎是頭部創新藥企的通行做法，一些外企一個大區一個大區的銷售團隊被創新藥企挖走。而與外企合作更緊密的信達，其PD-1銷售是與禮來共同開展，百濟神州也在接手新基在中國的三個產品的同時接過了新基的銷售團隊。

 

　　安永的報告顯示，創新藥企約有80%-90%的營銷人員來自跨國藥企的銷售團隊，組織架構也參照跨國藥企，主要按產品BU劃分，但比跨國藥企更為靈活。業內普遍認為，傳統的仿制藥銷售模式完全不適合創新藥的銷售，因此選擇外企商業團隊也成為了大多數創新藥企幾乎唯一的選擇。

 

　　雖然開局不錯，但這也僅僅是開局，各家的后續品種與適應癥也都蓄勢待發，目前百濟神州除了PD-1外，BTK抑制劑也臨近獲批上市、復宏漢霖的阿達木單抗已提交上市申請、再鼎醫藥已向CDE提交兩個NDA、君實與信達PD-1的下一個適應癥申請也被認為將會很快。和記黃埔的索凡替尼以晚期非胰腺神經內分泌瘤為適應證的III期關鍵性研究也因良好療效達到研究終點而提前終止，有望年內提交NDA。

 

　　繼續以PD-1為例，各家在爭取快速上市時也在全力推進“主戰場”即大適應癥。百濟神州高級副總裁，全球研究、臨床運營和生物統計暨亞太臨床開發負責人汪來博士認為PD-1在中國最重要的適應癥毫無疑問是肺癌，第二應該是肝癌，后面的可能是食管癌以及胃癌。目前百濟神州在這幾個大瘤種中都已啟動了不止一個二/三期臨床試驗。

 

　　君實的策略看上去則可能略有不同，李寧總結的“人有我好，人無我有”。即是在大適應癥上布局的同時，君實目前在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌上處在國內領先的身位，對于一些O藥K藥數據都不好的適應癥如一線肝癌、一線胃癌上嘗試創新設計以在特定人群當中拿到適應癥。

 

 

　　今年醫藥界最受關注的事情之一便是醫保目錄調整，尤其是對PD-1的談判前景外界揣測頗多，有談判資格的4家無論誰最終失敗都會是對企業沉重的打擊，而未能拿到“入場證”的百濟神州也同樣被人頻頻提起。

 

　　對此吳清漪認為，目前醫保雖然更加中央化，但在地方的大病保險、商保上依然存在機會，甚至可能會有其他的新生事物。不過，隨著醫保目錄調整的逐步動態化，百濟神州或許不久就會等到屬于自己的談判機會。

 

　　密切觀望、學習經驗、吸取教訓，也是今年未能入圍醫保談判的創新藥企的主要心態。

 

　　而筆者獲悉，今年國家醫保局對談判品種的談判態度相當開放，“醫保局歡迎各家企業提出各種創新的方案”，有業內人士透露。

 

　　雖然在談到創新藥企持續發展的最重要因素時，多家創新藥企掌門人幾乎給出了一樣的答案——持續創新。但在發展模式上幾家頭部創新藥企已經顯露出了各自鮮明的特色。

 

　　如君實在注重基礎研究的同時達成了大量的外部聯合治療合作項目，李寧稱之為“合縱連橫”，目前君實的合作在20個左右，數量上遠超同類企業。他認為，這樣一是有可能在聯合治療上有所突破，而從市場角度上如果聯合治療成功了，雙方在銷售上也可達到相互幫助。不過這些成果可能要在兩三年后才會顯現。

 

　　而信達則表現得似乎更加積極主動，伴隨著研發管線從腫瘤、風濕免疫跨到慢病，信達也在一次一次的提升著自己生產基地的規劃產能。

 

　　百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱博士則反復強調全球化戰略與國際市場，百濟神州本身也是國內第一家在海外與中國同步開展臨床試驗的創新藥企。吳曉濱表示雖然中國創新藥的正在崛起，但創新需要大量投入，也需要贏得更加廣闊的市場與回報。因此中國的創新藥企不僅要在中國市場上實現價值，也要在國際市場上有所斬獲，才能實現可持續研發創新。

 

　　在他看來，研發、商業化、人才與業務布局、戰略合作，以及資本的全球化是創新藥企國際化戰略的幾大關鍵要素。

 

　　海外市場同樣未被其他創新企業所輕視，不過外部合作依然是主流選擇。今年9月，復宏漢霖便將HLX10首個單藥療法及兩項聯合療法在東南亞地區的權益許可給印尼制藥企業KG Bio，而據悉君實也即將達成一項海外權益合作，信達更是早已與禮來結成戰略聯盟。

 

　　如今創新藥企的下半場已經開始，或許要等3-5年后這場大潮才會分化的更加明顯，甚至如汪來所言，3-5年后創新藥企間的兼并或將出現。