新藥研發一直被認為是一項高風險的商業活動。隨著全球新藥研發成本不斷攀升、藥物發現投資回報率不斷下降，資金雄厚的跨國藥企開始尋找新的藥物發現手段。近年來，一項新興的藥物篩選技術——DNA編碼化合物庫（DNA Encoded Compound Library，簡稱DEL）技術，掀起了藥物研發的新一輪革命熱潮。

 

 

　　當前，小分子藥物仍然是藥物市場與新藥研發市場的主流。DEL技術是近年新興的小分子藥物篩選技術之一。該技術自1992年被提出后，逐漸走向工業界，并受到各大跨國藥企的青睞。

 

　　DEL技術是組合化學與DNA技術的跨界結合。DEL庫搭建的過程大致為：將每個化合物模塊與一段獨特序列的DNA在分子水平連接，進行DNA編碼，就像給每個化學分子標記上了獨有的“條形碼”?；谶@些標記，用組合化學的策略來大量合成百萬級至百億級連接有DNA序列的化合物文庫。

 

　　具體來看，DEL篩選技術的簡要流程如下：將DEL與目標蛋白進行親和篩選；洗脫除去未與目標蛋白結合的化合物，從而得到能與蛋白結合的化合物集合；再將這些小分子化合物的DNA標記序列通過PCR（聚合酶鏈式反應）擴增放大后進行基因測序。因DNA序列與小分子化合物一一對應，技術人員只需讀取與目標蛋白結合的分子上的DNA序列，即可解碼得到對應的分子結構式。這項技術能短時、高效地完成上億級別分子庫的構建和篩選，在新藥發現中展露出顯著的時間和成本優勢，因而引起了學術界及制藥行業的廣泛關注。

 

 

 

　　凱盛產業研究院數據顯示，全球新藥研發支出已經從2011年的1360億美元提升至2018年的1515億美元，預計2020年將達到1598億美元，CAGR（復合年均增長率）達1.6%。哈佛醫學院健康政策系Richar d G· Frank教授在其發表的一篇文章中提到，全球新藥研發支出中有30%的費用用于小分子藥物研發。據此可以估算，預計到2020年，全球小分子藥物研發市場規模將達到479億美元。

 

　　在保證新藥質量的前提下，縮短研發周期是目前新藥篩選技術攻關的主要方向。目前幾種有效的藥物篩選方法包括：已知活性化合物（Known）、傳統高通量篩選（傳統HTS）、基于結構的藥物設計（SBDD）、定向篩選（Directed Screen）、基于分子片段的藥物設計（FBLG）和DNA編碼化合物庫（DEL）。一項針對2016～2017年發表在《J.Med.Chem》期刊上的66個臨床候選化合物進行的分析表明，上述藥物篩選方法所占的比例分別為30%、29%、14%、8%、5%、1%。

 

　　與傳統藥物篩選技術相比，DEL技術是一項新的高通量篩選技術，具有成本低、耗時短、效率高等優勢（見表）。在靶點覆蓋程度上，已有多家藥企采用DEL技術攻克具有挑戰性的靶點，如傳統HTS幾乎無法覆蓋的PPI靶點。預計未來DEL技術有望補充或替代傳統HTS，成為主流藥物篩選方式。

 

 

 

　　DEL合成與篩選的概念是由 Sydney Brenner（2002年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）和Richard Lerner于1992年提出的，并申請了相關發明專利。1997～2001年，兩家以DNA編碼化合物合成與篩選為核心技術的公司相繼成立，即Praecis和Nuevol ut ion。2005年，比一代測序技術具有成本低、耗時短等優勢的二代測序技術問世，大力推進了DEL技術的發展。2007年，葛蘭素史克（GSK）以近5500萬美元整體收購了Pr aecis，且該公司不再對外提供技術服務。此后，X-chem和HitGen（成都先導藥物開發有限公司）等公司紛紛成立。2010年，隨著二代測序儀的不斷推廣普及，DEL技術的生產效率得到極大提高，以DEL技術為核心技術的企業不斷涌現，以DEL技術為基礎的新藥研發合作項目也開始不斷增多。

 

　　目前，全球處于DEL 技術賽道第一梯隊的企業共有四家，包括GSK（Praecis）、 Nuevol ution、X-Chem 及成都先導藥物開發有限公司。截至目前，除Praecis 已被GSK收購外，X-Chem被PPD收購后又從中剝離出來重新成立，今年5月，Nuevolution也被Amgen收購。

 

　　2007年，GSK以近5500萬美元的現金收購了DEL技術工業化的始祖公司——Pr aecis。據發表于《Nat ure》上的一篇文獻統計，2014年3月～2016年6月，共有19個活性分子來源于DEL技術，工業界共貢獻了17個，其中僅GSK一家企業就用DEL技術發現并優化了12個化合物，是實現DEL技術產業化的先驅。

 

　　Nuevol uti on公司成立于2001年5月，位于丹麥哥本哈根，2015年于納斯達克上市。2019年5月22日，該公司被Amgen以1.67億美元收購。自2008年起，Nuevol ut ion公司基于DEL技術已達成17項合作協議，包括與ALmir al l、Amgen、 Janssen、Novar t is（3次）、Mer ck（2次）、Boehr inger-I ngel heim及GSK 等公司進行的合作，已實現超過5.14億瑞典克朗的收入。隨著以里程碑付費模式付款的項目不斷進行，該公司后期還將獲得累計超過80億瑞典克朗的收入。同時，Nuevol ut i on公司還進行了腫瘤、炎癥等疾病領域藥物的研發布局。截至目前，該公司已有由約40萬億的DNA 編碼化合物組成的化合物庫，是全球化合物數目最多且化合物具有DNA編碼的公司。

 

　　X-Chem公司創立于2009 年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市。2010年，該公司與PPD結成戰略合作伙伴，并獲得了PPD的投資。2014年9月，PPD收購了X-Chem，同時保留了該公司的管理層、研發團隊及生物技術業務模式。2015年，X-Chem從PPD中剝離出來，成為一家獨立的公司。截至目前，該公司已與BMS、拜耳、輝瑞、AbbVie及羅氏等跨國藥企開展了20多項合作，并在《ACS Chemical Biology》《Nature》及《Nat Rev Dr ug Discov》等雜志上發表了多篇與DEL技術相關的文獻。

 

　　成都先導藥物開發有限公司由國家“千人計劃”入選者李進博士于2012年創立。2015～2018年，該公司分別獲得了鈞天創投的天使輪投資，拾玉資本、渤溢基金、燕園創投的A輪投資，以及鼎暉投資領投的2.5億元B輪投資。在短短的7年時間里，該公司迅速躋身國際DEL技術企業隊列。成都先導藥物開發有限公司已基于數百種不同的骨架結構，完成逾4000億結構全新、具有多樣性和類藥性DNA編碼化合物的合成，并且已有多個案例證實了其針對已知靶點和新興靶點篩選苗頭化合物的能力。2019年7月9日，該公司已正式提交科創板上市申請，擬募資6.6億元。

 

　　除成都先導藥物開發有限公司外，目前國內已有多家企業布局DEL技術。例如，藥明康德已于2018年下半年推出了DNA編碼化合物庫篩選平臺，目前已擁有一個超過800億規模的DNA編碼化合物庫，該化合物庫構建時所用的大多數母核化合物是根據結構熱度和成藥性進行自主設計和定制合成的，可以為客戶提供化合物篩選服務。康龍化成已于2018年建立了DNA編碼化合物庫。此外，藥石科技和美迪西也已布局DEL技術。

 

 

　　近年來，DEL技術主要從庫的建設及篩選方法兩方面進行技術迭代。在庫的建設方面，技術的革新主要針對化合物反應單元的局限性及DNA編碼片段給化合物合成帶來的局限性這兩大難題。而在篩選方法層面上，技術人員也在不斷嘗試打破傳統高通量篩選模型所帶來的局限性。此外，Ri char d Ler ner教授團隊于2019年在《ANGEW》上論述了為復雜的天然有機分子添加上“DNA條形碼”，用于尋找更多天然新藥的新方法，這無疑又為DEL技術開辟出一條新的發展道路。

 

　　為加速推進DEL技術在新藥研發領域的應用，藥明康德作為發起人之一，聯合各大學術界學者/機構搭建了全球首個公開的DEL技術共享平臺——DELopen。該平臺的目標是向學術界科研用戶提供基因編碼化合物庫，用于藥物發現方面的研究。目前，該平臺可免費提供含28億化合物的DEL化合物庫，用于靶點篩選。