我國本土創新藥研發萌芽已有十年光景，特別是2015年藥品審評審批改革以來，更是進行得如火如荼。但是鑒于我國較為薄弱的基礎科研，創新藥研發仍然是me-too和fast-follow狀態，要想做到me-better甚至first-in-class仍然需要加倍努力。雖然我國已經告別了缺醫少藥的年代，不過每年批準進口的新藥數量遠超國產新藥，而且解決未被滿足的臨床需求仍然需要依靠進口新藥。因此，2020年會有哪些進口新藥預期批準上市，十分值得關注。

 

 

　　2019年5月和2019年12月，恩美曲妥珠單抗（Kadcyla，又稱T-DM1）分別獲得美國FDA和歐盟EMA批準用于新輔助治療后仍有病理性侵襲性病灶殘留的HER2陽性乳腺癌患者。2020年1月21日，在農歷新春來臨之際，本品順利獲得國家藥監局批準進口，基本實現與國際同步批準。

 

　　HER2陽性早期乳腺癌患者可以采用多種新輔助療法，包括含蒽環類藥物新輔助化療、曲妥珠單抗加其他HER2藥物的新輔助療法，或者帕妥珠單抗治療。但是在經過新輔助療法治療后，在乳腺和/或腋窩淋巴結中仍有病理性侵襲性病灶殘留，這就十分兇險了。

 

　　在一項臨床試驗中，患者按1：1分配接受Kadcyla或曲妥珠單抗，以及根據當地治療指南接受放射和/或激素療法。在中位數40個月隨訪后，Kadcyla組患者的研究主要終點無侵襲性疾病生存時間（IDFS），改善相比曲妥珠單抗組有統計學意義，死亡或侵襲性疾病復發風險降低50%（HR=0.50，95% CI 0.39-0.64，p<0.0001）。3年后，Kadcyla組88.3%的患者沒有復發，而曲妥珠單抗組為77.0%。中國患者數據與KATHERINE研究總體人群保持一致。

 

　　隨著Kadcyla順利獲批進口，羅氏在國內集齊三大HER2藥物，之前已有曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。此外，Kadcyla還是中國第一個批準上市的抗體偶聯藥物（ADC）藥物，這對國內布局ADC藥物產品管線的廣大制藥公司和新藥研發企業來說，無疑是巨大的鼓舞。同時，對我國藥品監管機構來說，則積累了十分關鍵的經驗，在ADC藥物的審評審批方面上了一個新臺階。

 

　　其實早在2013年，FDA就批準Kadcyla用于先前使用曲妥珠單抗、其他抗HER2治療藥物及常用的乳腺癌治療一線化療藥物紫杉烷類治療無效的患者，這是首個也是唯一一個獲批作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨或聯合治療）的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的抗體藥物偶聯物。Kadcyla是全球第三個ADC藥物，目前也是銷售額排名第一的ADC藥物，在2019年逼近14億瑞士法郎。

 

 

　　維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin，商品名Adcetris）是武田制藥（Takeda）和美國西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics）聯合開發的抗CD30抗體偶聯藥物（ADC），用于治療復發性/難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤（HL）或系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）。其抗體成分布妥昔單抗（CD30單克隆抗體）可特異性結合腫瘤細胞的CD30抗原，將偶聯的抗微管化療藥單甲基奧瑞他汀（MMAE）精準輸送至癌細胞內并將其殺死。

 

　　在臨床試驗中，霍奇金淋巴瘤和系統性間變性大細胞淋巴瘤患者的總體應答率分別達到73%和86%，而5年生存率分別達到41%和64%。

 

　　Adcetris于2011年獲得美國FDA批準上市，成為全球第二個ADC藥物。2019年全球銷售額超過10億美元。第一個ADC藥物Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin）命運多舛。2000年就被批準上市，但由于安全性原因在2010年撤市，后經重新研究于2017年再度批準上市。

 

　　維布妥昔單抗的上市申請于2019年4月獲得CDE承辦受理，并于2019年6月納入優先審評程序。

 

 

　　倍林妥莫雙抗（Blinatumomab，商品名Blincyto）是安進開發的雙特異性抗體藥物，一端與B細胞表面表達的CD19抗原相結合，另一端與T細胞表面的CD3受體相結合，能夠將T細胞募集到癌細胞附近，促進殺傷癌細胞。

 

　　雙特異性抗體（指能同時特異性靶向兩個抗原或一個抗原的兩個不同表位）雙靶向的特點使其具有巨大的治療前景。但從理論概念轉化為臨床實踐，經歷了漫長過程，也面臨巨大挑戰。早在1960年，就有科學家提出雙特異性抗體的概念。之后的20年間，隨著雜交瘤等技術不斷進化，科學家得以制備出不同結構的雙抗分子。再之后的30年，五花八門的雙抗分子被不斷設計出來，并逐漸推到臨床試驗。直到2009年，歐盟EMA才批準了全球范圍內第一個雙特異性抗體藥物Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）用于治療癌性腹水，后因商業原因于2017年撤市。

 

　　Blincyto于2014年12月獲得FDA批準上市，成為全球第二個雙特異性抗體，用于治療急性B淋巴細胞白血病，2019年全球銷售額約3.1億美元。

 

　　倍林妥莫雙抗的上市申請于2019年10月獲得CDE承辦受理，并于2019年12月納入優先審評程序。不過我國第一個雙特異性抗體藥物的頭銜被艾美賽珠單抗（Emicizumab）收獲。該產品是全球第三個雙特異性抗體藥物，2017年11月獲得FDA批準上市，僅僅一年就在中國獲批進口，用于治療存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者。

 

 

　　PD-1/PD-L1抗體藥物研發已經占據免疫檢查點抑制藥物最火熱的領域，我國已有7個免疫檢查點抑制劑（含4個國產PD-1，2個進口PD-1和1個進口PD-L1）獲批上市。但是全球首個獲批上市的免疫檢查點抑制藥物——針對靶點CTLA-4的抗體伊匹木單抗（Ipilimumab，Yervoy），卻一直沒有在中國批準上市，這樣的局面或許在2020年將成為歷史，該藥品的上市申請于2019年12月獲得CDE承辦受理。

 

　　2011年4月，伊匹木單抗作為首個免疫檢查點抑制劑獲得FDA批準上市。自此，針對免疫檢查點分子的新型免疫療法席卷全球，2019年全球銷售額近15億美元。目前已經批準單藥治療黑色素瘤，以及聯合O藥（納武利尤單抗）治療腎細胞癌和微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）轉移性結直腸癌。

 

　　雖然伊匹木單抗的上市時間早，但在臨床應用上卻被PD-1/PD-L1后來居上。究其原因主要包括單藥療效有限、副作用較大以及使用方案有待優化。雖然伊匹木單抗在單藥治療中價值有限，但在聯合治療中卻發揮了重要作用，目前臨床上主要與PD-1抗體聯合治療（簡稱I-O聯合方案），提高后者的抑瘤作用。

 

　　在臨床試驗中，伊匹木單抗聯合O藥用于腎細胞癌患者的客觀應答率為41.6%，而舒尼替尼則只有26.5%。伊匹木單抗聯合O藥用于MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌患者的總體應答率為49%，而單用O藥則只有32%。

 

　　如果伊匹木單抗順利批準上市，那將大大增強BMS的O藥在我國眾多PD-1/PD-L1抗體競爭中的優勢。

 

 

　　利妥昔單抗（靶點CD20）對于羅氏的重要性已經無需贅述，但隨著專利到期，眾多生物類似物相繼上市，現在已經面臨巨大競爭壓力。為此，羅氏未雨綢繆，開發出了下一代產品阿托珠單抗（Obinutuzumab，Gazyva），該產品于2013年11月獲得FDA批準上市，用于聯合苯丁酸氮芥治療未經治療的慢性淋巴細胞白血病（CLL）。2019年全球銷售額5.5億美元。

 

　　阿托珠單抗同樣靶向前體B細胞和成熟B淋巴細胞表面的CD20抗原。結合CD20后，通過免疫效應細胞參與和直接激活細胞內死亡信號通路或激活補體級聯反應，來介導B細胞溶解。免疫效應細胞的作用機制包括抗體依賴細胞毒性作用（ADCC）及抗體依賴細胞吞噬作用。

 

　　作為減少藻糖數量的抗體，在體外使用阿托珠單抗對人類癌細胞系誘導比利妥昔單抗有更大的ADCC活性。與利妥昔單抗相比，阿托珠單抗也表現出增加誘導直接細胞死亡的能力。阿托珠單抗通過純化蛋白與FcγRIII結合比利妥昔單抗具有更高親和力。阿托珠單抗和利妥昔單抗以與CD20上的重疊表位具有相似的親和力結合。

 

　　在臨床試驗中，第一個階段使用阿托珠單抗聯合苯丁酸氮芥治療CLL的中位無進展生存期為27.2個月和總體應答率為78.2%，而單用苯丁酸氮芥治療分別只有11.2個月和33.1%；在第二個階段，阿托珠單抗聯合苯丁酸氮芥治療CLL的中位無進展生存期為26.7個月和總體應答率為79.6%，而利妥昔單抗聯合苯丁酸氮芥治療分別為14.9個月和66.3%，改善十分明顯。證明經Fc段改造并人源化的阿托珠單抗療效優于人鼠嵌合的利妥昔單抗。

 

　　阿托珠單抗的上市申請于2019年9月獲得CDE承辦受理，并于2019年12月納入優先審評目錄。

 

 

　　維奈克拉（Venetoclax，商品名Venclyxto）由艾伯維和羅氏聯合開發，其中羅氏負責美國市場，而艾伯維負責美國以外市場。本品于2016年4月獲得FDA批準上市，用于治療白血病，曾獲FDA授予多項突破性療法認定。

 

　　維奈克拉是全球第一個B細胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）口服藥物，Bcl-2在細胞凋亡中發揮重要作用，是大多數血液腫瘤的主導致癌基因。

 

　　維奈克拉可以單用或聯合利妥昔單抗或聯合阿托珠單抗治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤。在一項臨床試驗中，試驗組和對照組患者都接受給藥固定持續1年，維奈克拉聯合阿托珠單抗治療達到無進展生存的患者比例為87%，而阿托珠單抗聯合苯丁酸氮芥治療組則為63%。此外，維奈克拉聯合阿托珠單抗治療組在骨髓和外周血中最小殘存病灶陰性患者比例分別為69%和87%，而阿托珠單抗聯合苯丁酸氮芥治療組則分別為45%和62%。

 

　　維奈克拉的上市申請于2020年1月獲得CDE承辦受理，并于2020年2月納入優先審評目錄。如果維奈克拉和阿托珠單抗能夠同步獲批，那對于慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者來說，無疑是看到十分確切的希望。

 

 

　　萌蒂（Mundi）/耐普（NAPP）/普渡（Purdue）同屬于Sackler家族，以疼痛管理產品聞名于世。在中國，主要以萌蒂品牌開展經營活動，并在北京建有獨資工廠。

 

　　疼痛是很多患者面臨的問題，雖不致死，但嚴重影響生活質量，甚至會使患者產生輕生念頭。因此，如何幫助患者減輕痛苦也是廣大醫務工作者在診療過程中重點考慮的問題，尤其是面對癌癥晚期患者。羥考酮是常見的阿片類止痛藥物，但由于其藥物濫用和成癮性問題，目前都屬于管控藥物。

 

　　阿片類藥物通過占領腦和脊椎內的阿片受體來減少疼痛感覺，同時也結合腸道內的周圍阿片受體，干擾并延緩胃腸道運動性的肌肉收縮能力，此外，它們還影響分泌增加腸道水分的吸收、干燥腸道內容物，進一步阻礙食物在消化道內的運輸，從而造成便秘。

 

　　羥考酮納洛酮經口服后，由于片劑內的納洛酮成分生物利用度非常低，僅作用于腸道壁的周圍阿片受體，如此大大地防止阿片類藥物與這些受體結合，顯著降低阿片引起便秘的危險。一項臨床試驗顯示，羥考酮納洛酮緩解疼痛效果與單一羥考酮緩釋制劑相近，但可顯著降低阿片類藥物引起的便秘。

 

　　羥考酮納洛酮已經在歐美上市，其在國內的上市申請于2018年10月獲得CDE承辦受理。由于普渡制藥在美國面臨大量關于藥物濫用的訴訟，不僅停止銷售相關阿片類藥物，還在2019年9月申請破產。事態后續如何發展，值得密切關注。不過，該產品目前在歐洲的生產供應正常，應該不會波及到在中國申報。

 

　　氯苯唑酸/氯苯唑酸葡甲胺（Vyndamax/Vyndaqel）

 

　　轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）是由運甲狀腺素中淀粉樣蛋白原纖維沉積在心肌中所引起，其與漸進性心衰相關。氯苯唑酸（Tafamidis）可與轉甲狀腺素蛋白結合，阻止四聚體解離和淀粉樣蛋白形成。

 

　　在一項臨床試驗的30個月隨訪中，試驗組78位患者死亡（29.5%），而對照組有76位患者死亡（42.9%），包括進行心臟移植或心臟機械輔助裝置植入。試驗組和對照組的心血管疾病住院率分別為52.3%和60.5%。此外，試驗組6分鐘步行距離和生活質量，個體不良事件發生率，治療相關不良事件導致的研究藥物中斷均優于對照組。

 

　　FDA于2019年5月批準氯苯唑酸/氯苯唑酸葡甲胺用于野生型或遺傳型轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病的治療。針對該適應癥，日本和歐盟藥監部門仍在審評中。

 

　　氯苯唑酸進入2018年11月公布的第一批臨床急需境外新藥名單中，其上市申請于2019年9月獲得CDE承辦受理。該產品并未在中國開展臨床試驗，屬于采用境外臨床試驗數據直接申請上市。2020年2月5日，氯苯唑酸葡胺軟膠囊（維達全，Vyndaqel）獲得國家藥監局批準，用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病（ATTR-PN）I期癥狀性成人患者，以延緩其周圍神經功能損害。

 

 

　　亨廷頓癥（Huntington's disease）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病，臨床主要表現為舞蹈樣不自主動作、精神障礙和進行性癡呆。主要病因是第四號染色體上的亨廷頓基因發生變異，產生變異蛋白質在細胞內逐漸在腦中積聚，影響神經細胞的功能，2008年FDA批準上市的丁苯那嗪可以有效緩解以上癥狀。

 

　　氘代丁苯那嗪是丁苯那嗪（Tetrabenazine）的衍生物，其中苯環上兩個甲氧基的6個 H（氫原子）被D（氘原子）替代，氘的摻入會降低藥物代謝的速度，減少給藥頻率，同時顯著提高了藥物的安全性和有效性。2017年4月，FDA批準氘代丁苯那嗪上市，用于治療亨廷頓舞蹈癥（Huntingtons chorea），成為史上第一個上市的氘代藥物。

 

　　氘代丁苯那嗪于2018年11月納入我國第一批臨床急需境外新藥名單中，其上市申請于2019年12月獲得CDE承辦受理。如果順利批準上市，全球第一個氘代藥物也將成為我國第一個氘代藥物，這對我國氘代藥物的研發必將帶來極大推動作用。

 

 

　　中重度特應性皮炎是一種嚴重的慢性炎癥性皮膚病，主要表現為劇烈的瘙癢、明顯的濕疹樣變和皮膚干燥。特應性皮炎常常自嬰幼兒發病，部分患者延續終生，常給患者帶來不舒適的感覺，比如嚴重的干性皮膚，引發形成硬殼或滲出飛紅色病變，導致皮膚增厚，劇烈瘙癢等，這些癥狀都有可能帶來皮膚創傷、感染和睡眠障礙，嚴重影響患者的生活質量，而且特應性皮炎一般都伴有哮喘和過敏性鼻炎家族史。特應性皮炎的治療手段主要是外用和口服的類固醇藥物，或者光療，但是療效有限，長期使用副作用明顯。

 

　　特異性皮炎持續內在炎癥的關鍵驅動因素是兩種炎癥因子IL-4和IL-13。再生元和賽諾菲聯合開發的Dupilumab是一種全人源化單克隆抗體，特異性抑制這兩種關鍵蛋白過度激活信號。2017年3月，FDA批準Dupilumab用于治療中重度特應性皮炎成人患者，為了該產品能早日獲批上市，再生元和賽諾菲還使用了此前花費重金購買的優先審評券。

 

　　Dupilumab的獲批是基于全球性LIBERTY AD臨床項目的數據，該項目包括3個關鍵性隨機III期研究（SOLO-1，SOLO-2，CHRONOS），評估了本品作為單藥（SOLO-1和SOLO-2）或聯合外用皮質類固醇（CHRONOS）治療中度至重度特應性皮炎的療效和安全性。數據顯示，所有研究均達到了主要終點（研究者總體評分，IGA）和關鍵次要終點（濕疹面積及嚴重程度指數EASI-75，瘙癢數值評定量表NRS）。

 

　　2019年3月，FDA還批準Dupilumab用于12-17歲青少年患者。此外，針對6月齡到11歲兒童及嬰幼兒患者的補充申請已于2020年1月獲得FDA受理，并授予優先審評資格。

 

　　Dupilumab進入2019年5月公布的第二批臨床急需境外新藥名單中，其上市申請于2019年12月獲得CDE承辦受理。對于明星產品波立維以及安博維和安博諾遭遇集采沖擊的賽諾菲而言，急需大產品來填補業績損失，Dupilumab被其寄予厚望。

 

 

　　總體而言，抗腫瘤藥物依然是各大跨國企業研發重心，本土企業也同樣如此，不過基本處于跟隨狀態。我國罕見病藥物研發十分慘淡，基本上依靠進口，這樣的局面還將持續一段時間。

 

　　從我國公布的兩批臨床急需境外新藥名單可以看出，以抗腫瘤藥物和罕見病用藥為主。國家藥監局加快境外已上市新藥進口注冊速度，對治療罕見病的藥品和防治嚴重危及生命疾病的藥品優化審評程序，簡化上市要求，確保我國患者早日用上境外已上市新藥，為廣大患者帶來希望。對于跨國企業來說，也在充分利用法規政策，將境外已上市新藥源源不斷地盡早拿到中國注冊申報。