醫藥網5月19日訊　5月18日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網對《真實世界證據支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（征求意見稿）》（下稱《指導原則》，詳細內容請見文末附件）公開征求意見，為期一個月。《指導原則》介紹了真實世界研究在兒童藥物研發中的應用范圍和時機，闡述了真實世界研究與傳統臨床試驗的關系；在例舉真實世界證據支持兒童藥物研發的案例的同時，也提出了需要研究者注意的幾大問題。

 

 

　　《指導原則》指出，兒童藥物研發應始終圍繞一個核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據。在傳統的隨機對照臨床試驗（RCT）難以提供充分信息時，真實世界證據可以作為輔助，為兒童臨床合理用藥證據提供支撐。具體應用范圍包括但不限于以下幾種情況：提供安全性證據、支持用藥方案優化、長期臨床獲益的評價、提供劑量依據或驗證劑量合理性等。

 

　　目前，提供安全性證據是真實世界證據在兒童藥物研發中最常見的應用模式。《指導原則》認為，由于RCT的入排標準嚴格，使得試驗人群對目標人群的代表性較差，有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見安全性風險的探測不足。對于兒童來說，有些風險無法在試驗的短期階段表現出來，需要進行長期安全性的觀察，比如對骨骼、生殖系統、行為和認知等發育與變化的影響。

 

　　此外，《指導原則》亦明確真實世界證據可支持用藥方案優化：比如擴展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴展）、優化給藥劑量或頻次（如根據kg體重細化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類型果汁、果醬等同服）等。此類模式的目的是從兒科臨床實際需要出發，細化目標治療人群特征，在藥物已有治療學證據的基礎上，設計進行優化用藥方案的研究。

 

　　由于真實世界證據并非簡單的數據采集，而是在真實醫療環境中獲得質量可靠的數據，對藥物相關的具體問題進行解答，《指導原則》因此也歸納了在兒童藥物研發中真實世界證據的應用較常出現的五大情形：

 

　　1.長期用藥風險監測，如藥物對兒童生長發育的影響。

 

　　2.為滿足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究。

 

　　3.臨床實踐中已積累大量數據，預期可以提供針對具體問題的充分證據，如超說明書使用劑量的安全有效性數據、合并用藥數據等。

 

　　4.經過外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風險小的情況，可作為批準或條件性批準的驗證證據。

 

　　5.難以在某年齡段人群中獨立開展RCT或某年齡段人群無法參與關鍵RCT，如早產兒、新生兒等。

 

 

　　自今年1月國家藥品監督管理局發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》以來，真實世界研究如何與傳統臨床試驗有機結合成為產業關注的焦點，此次《指導原則》也再次明確了二者“互為補充，互為支撐”的關系。

 

　　在業界看來，在兒童藥物研發中開展真實世界研究或開展傳統臨床試驗通常都具備一定的合理性和可行性。《指導原則》也強調，最終擇選哪種或兼而有之，取決于對具體疾病特征、目標治療人群特點、藥物性質、試驗條件等的深入了解與整體把握。應以確保滿足藥物安全有效性的評價要求為基本原則，盡可能節約兒童研究資源，兼顧數據質量與研究效率。

 

　　鑒于使用真實世界證據支持兒童藥物研發正處于逐步建設與完善階段，《指導原則》亦提醒研究者應該注意現階段存在的幾點問題：

 

　　一是作為臨床研究的一種形式，以獲得真實世界數據為目的的研究項目同樣需要遵循臨床研究的一般原則，以及兒童臨床研究的特殊考慮。

 

　　二是在兒童藥物研發中使用真實世界數據時，需要特別關注數據的來源與質量。

 

　　三是相比成人群體，針對兒童的基礎研究與臨床研究相對有限，可能導致某些關鍵領域的知識或信息不足或缺陷。

 

　　四是包括真實世界證據在兒童藥物研發中的應用面臨可行性問題，包括兒科臨床信息資源與網絡化建設能否滿足數據采集與分析的要求，以及研究單位是否具備信息采集的條件等。