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萬億罕見病市場投資大熱 如今為何爭相涌入？摘要：
醫藥網3月2日訊 跨國藥企巨頭以往很少考慮把罕見病藥物帶進中國市場，主要擔心兩個問題：第一，中國患者和政府的支付力不行，產品進來后賣不出去；第二，中國不重視知識產權保護，進入市場后很快被仿制。最近三年，這些曾讓藥企猶豫不決的政策壁壘，正在逐一被擊破。
新藥研發，從慢病腫瘤到罕見病
剛剛過去的2月28日是第十四個“國際罕見病日”，也是每年罕見病最受關注的時刻，患者故事、學術論壇、科普漫畫都在這一天的朋友圈刷屏。在罕見病被越來越多人“看見”的背后，是這一領域從全球到中國的研發熱潮。
2020年12月，阿斯利康以390億美元收購罕見病巨頭Alexion，正式進軍罕見病市場。在此之前，2019年2月，腫瘤大咖羅氏以43億美元收購基因治療先驅Spark Therapeutics，2018年4月，武田制藥斥資650億美元收購罕見病巨頭夏爾，成為該年度醫藥領域最大的并購。
在國內，有罕見病克星之稱的基因治療公司也是投資圈的熱門。一周前，專攻罕見病基因治療的公司——錦藍基因宣布完成億元天使輪投資，推進三個項目進入IND（新藥臨床實驗）階段。
另一邊，中國藥企也開始頻頻出海。據醫藥魔方不完全統計，2020年共有19家中國公司的26款產品獲得了35項FDA孤兒藥資格，占FDA全年授出孤兒藥資格數量的8%。
幾年前，醫藥研發領域備受資本推崇和熱議的，清一色都聚焦在腫瘤和慢病領域。全球賣的最好的藥，在過去二三十年里不斷迭代，從降脂藥立普妥，到各類腫瘤靶向藥，免疫治療藥物PD-1則是新一代的“藥王”。
這符合行業發展規律，在慢性病都沒有被攻克的年代，研發資源勢必會向患者密集的領域傾斜。但當常見病不斷被攻克，這一領域的研發賽道也會變得尤為擁擠。從業者的關注點，從最早的化學制藥到生物制藥，再到最前沿的細胞基因治療。從這個意義上說，誰先占據罕見病，就可能引領未來的方向。
春江水暖鴨先知，一切明顯和隱藏的信號都在宣告，罕見病會是下一個醫藥投資風口。
從商業的角度來講，孤兒藥市場規模的確十分可觀。醫藥市場調研機構Evaluate Pharma發布的《2019年孤兒藥報告》顯示，2018年全球孤兒藥市場規模約為1310億美元，2019年～2024年將以12.3%的年度復合增長率快速增長，到2024年達到2420億美元。孤兒藥領域的資深投資人王進樂觀地估計，今后，全球基因治療和細胞治療每年會有5～10個藥獲批，這些都將成為罕見病患者的福音。
目前，中國罕見病市場還存在著大量空白。在我國已上市的68種罕見病藥物中，有46種已被納入國家醫保目錄，涉及23種罕見病適應證。僅以《第一批目錄》為統計依據，仍有16種罕見病的患者在我國面臨“境外有藥、境內無藥”的困境。
罕見病的全球熱是毋庸置疑的，這得益于發達國家出臺的一系列孤兒藥激勵政策。然而，當全球熱浪席卷到中國，面臨不同的審批、定價、醫保支付體系，這股熱潮是會繼續升溫，還只是曇花一現呢？
兩大關鍵政策，推動罕見病投資趨勢變化
過去，跨國藥企巨頭們在全球都有一定的罕見病藥物，只是他們很少考慮到中國市場，主要擔心兩個問題：第一，中國患者和政府的支付力不行，產品進來之后賣不出去；第二，中國不重視知識產權保護，進入市場后很快被仿制。
最近三年，這些曾讓藥企猶豫不決的政策壁壘，正在逐一被擊破。上至國家藥監局出臺的一系列政策，包括優化審評審批、臨床試驗數據和知識產品保護，特別是中國加入ICH后，各類標準已經與國際接軌。歷年醫保談判都有罕見病藥物納入醫保目錄，下至地方也都在積極探索不同的罕見病保障模式。
政策的東風是什么時候吹向罕見病的？
眾多政策利好之中，最常被提起的是2018年5月，國家衛健委牽頭發布的《第一批罕見病目錄》，包含121種疾病，動態更新時間原則上不短于2年。罕見病目錄發布后，業內對于罕見病的關注和熱情顯著提高，絕大多數外企都開始在中國上市罕見病藥物。
也就在那個時候，李瑋從澳大利亞回到中國，擔任羅氏中國醫學部副總裁，并頻頻出席罕見病相關活動，切身體會到了國內熱潮。此前，她并沒有覺得這一領域很熱。
在李瑋看來，目錄出臺是國家釋放的一個非常正向的信號，“2018年以前（孤兒藥獲批）純屬個案，在法規上沒有這么明確，罕見病目錄出臺之后，相當于在頂層設計上開始重視罕見病。”
“這意味著，國家承認這種病作為罕見病的官方地位，將來跟罕見病相關的政策，都能享受到。”罕見病科普公益項目“豌豆Sir”創始人陳懿瑋進一步解釋某一疾病進入目錄的重要價值。
業內一直在呼吁第2批、第3批目錄出臺，可這幾年未見出臺的消息。陳懿瑋覺得，問題甚至不在于罕見病的坑太大，國家不愿意填，而是沒人知道坑到底有多大，也就無法去測量這個坑 。
短短幾年間，跨國藥企產品管線中的罕見病項目占比逐年提升。根據羅氏提供的數據，2017年82種臨床管線藥物中有10種罕見病治療藥物，占比為12.2%；2018年達到13%；2019年上升至15%；2020年至今，他們92種臨床管線藥物中，有15種罕見病治療藥物在研，占比為16.3%。而本身聚焦在罕見病的武田，全球近40個臨床階段新化合物研發項目中，約50%指定為孤兒藥。
跨國企業對中國市場的信心也在不斷提升。談及中國罕見病的行業發展情況，武田中國回復八點健聞，“社會各界對罕見病患者群體的關注和支持正在不斷增強，國家也推出了多項利好政策助力行業的發展。目前，中國的罕見病事業尚處于起步階段，但其發展潛力是有目共睹的。現在，已有許多以研發為導向的創新制藥企業開始在罕見病領域進行謀劃布局工作，未來的發展值得期待。”
國家層面的大力推進是毋庸置疑的。在罕見病診療方面，2019年2月，國家衛建委發布《關于建立全國罕見病診療協作網的通知》，首批遴選324家醫院組建罕見病診療協作網，由北京協和醫院牽頭。同年10月，衛健委發布關于開展罕見病病例診療信息登記工作的通知，組織開發中國罕見病診療服務信息系統。2020年3月，國務院發布的《關于深化醫療保障制度改革的意見》，罕見病用藥保障也被寫入其中。
部委相關領導的出席，也堅定了從業者入局的決心。初創企業瑯鈺集團（RareStone Group）CEO向宇記得，2019、2020年的幾場罕見病交流活動，藥監局、醫保局、衛健委、工信部等相關領導，都悉數到會。而在2015時，幾乎沒有部委領導會出席。一位醫藥政策專家解釋，罕見病容易引起社會共情和大眾關注，部委做了效益明顯，因此容易出政策。
罕見病目錄的出臺，更多是利好已經有藥的企業，做的是存量市場的生意。另一個巨大的分水嶺是2018年8月，國家藥監局發布的《關于征求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知》，這項政策加快了罕見病創新藥物的審批注冊，也吸引了一批更早期的公司進入中國市場，“從0到1”建立罕見病的業務。
眼科新銳東沛制藥（Dompé），原先是一家擁有120年歷史的意大利家族企業，發現自家產品歐適維（治療神經營養性角膜炎，角膜上皮愈合障礙的一種罕見疾?。┍恢袊腥胧着惩庖焉鲜星覈鴥扰R床急需的新藥名單當中，才意識到中國市場存在著巨大商機。
鐘文晶是東沛中國的1號員工，得知東沛即將來華的消息后，她主動應征成為中國首任總經理。確定了領航員后，他們就在中國開始招人，申請公司注冊。在藥監局的新政之下，他們的眼科局部生物制劑通過突破性生物療法的認定很快上市。短短一年半不到，從1號員工到近40人的團隊，恰恰證明了中國醫藥政策的影響力和號召力。
1.0到3.0，罕見病迎來新時代
中國有近2000萬罕見病患者，被看見的十分有限。罕見病的癥狀復雜但病例稀少，診斷難度大。行業里流傳著一個玩笑：在中國看罕見病的專家比罕見病病人更罕見。在美國，每位罕見病患者平均需要7.6年經歷8位醫生，被誤診過2、3次才能確診。在中國罕見病聯盟針對2萬余名中國患者的調查中，42.0%的患者表示曾被誤診過。
由于每種罕見病的患者數量少且信息匱乏，使得罕見病藥物的開發困難重重——研發成本高昂、市場空間狹小、投資回報率低但風險高，因此乏人問津。罕見病藥物有一個令人聞之心酸的別名——“孤兒藥”。
以往，國內罕見病藥物市場，尤其是高值罕見病藥物市場，通常由跨國藥企主導。對于很多傳統的跨國藥企而言，罕見病保障的壁壘阻擋了他們進入中國市場的決心，醫保支付鮮少覆蓋高值罕見病藥物，推進藥物在國內的注冊和商業化似乎充滿不確定性，部分企業甚至會選擇放棄中國市場。
隨著藥政改革和醫保支付的推進升級，醫藥行業看到了罕見病的商機所在，中國的政策環境利好也減輕了投資者的顧慮。最近幾年，各類型的罕見病企業如雨后春筍般冒出，研發、生產、商業化均有涉及，牽動著罕見病行業的快速升級，有人總結罕見病企業已經從“1.0”走向了“3.0”時代。
1.0時代，外資藥企主導。如賽諾菲收購健贊、武田收購夏爾，不管是本身聚焦罕見病的外資企業，還是綜合型外企巨頭，都通過大型并購向罕見病領域進軍。
2.0時代，本土藥企興起。一批從外企做罕見病業務的職業經理人出走創業，立足于中國罕見病患者未被滿足的需求。
3.0時代，有一批非罕見病科班出身的創業者入局，他們超越了做孤兒藥的思路，開始布局以患者為中心的全生態系統，試圖從患者全過程的需求出發，打造集團化發展的罕見病生態圈，包括醫療器械、輔助設施、心理咨詢等。
他們的打法各不相同。大藥廠傾向于買進現成的創新產品，小公司更多圍繞臨床需求進行早期研發，產品臨近成熟再尋找機會和大公司簽約或并購。
一位行業人士評價，孤兒藥也是企業研發實力的象征，大藥廠收購罕見病公司，更看重的是藥物帶來的股票收益、品牌增值，而不僅僅靠賣藥賺錢，“我有世界上最貴的藥，代表我的研發能力最好。”
不止一家跨國藥企向八點健聞表示，跨國藥企通過收購或并購擴大規模、豐富產品管線是全球性趨勢，這些商業擴張不僅僅發生在罕見病領域。通常來講，跨國藥企有自己的產品線，并購考慮的是對方的罕見病藥物之間跟現有產品之間，是否有很好的補充。
“一般來說，企業還是希望從比較熟悉的領域切入，上手更快，如果是一個全新領域的產品，公司內部需要花大量時間培養，包括對疾病領域的診療常規的認識。”李瑋說。
跨國藥企忙著收購時，也有一批本土藥企悄然興起。他們的背景很有趣，比如北?？党啥麻L兼CEO薛群曾以第一任中國總經理的身份供職健贊，曙方醫藥董事長兼CEO嚴知愚也是愛可泰隆的高管。選擇辭職創業，當中既有個人的職業境遇，也有中國罕見病政策的積極鼓勵。
這些職業經理人，已經輾轉跨國藥企工作多年，知道罕見病藥物的商業邏輯，也到了自身職業的瓶頸期。在大藥廠，難以創造收益的罕見病不是最受重視的部門，特別是在全球戰略已定的前提下，中國高管并不能掌握中國市場的話語權，多少讓人感到失落和無力。
而本土生長的企業，可以更多圍繞中國臨床需求出發，他們的出現為罕見病藥物的上市及可負擔帶來了更多可能性。
在嚴知愚看來，罕見病領域藥物創新不僅僅是代表新的化學分子式，還包含新適應證的開發，藥物成本的降低、以更加可及的價格供應市場。他認為，收購不會是國內初創企業的參照對象，畢竟他們和大公司的發展階段、商業模式都不一樣，“我們應該盡量選擇一些能夠帶來可及性價格的藥物來進行開發，建立一套在中國的藥物定價策略。”
十年前，中國鮮有藥企對罕見病領域過問。十年后的今天，罕見病領域仍有患者漏誤診多、就醫難、藥品少、藥品貴等大量問題待解。而產品能否真正實現商業化，則是所有從業者共同面臨的挑戰。
創業維艱，罕見病2.0時代的路并不好走，比如致力于罕見病藥物研發的北?？党沙闪?年了，但直到半年前（2020年9月），才宣布第一個在中國成功商業化的罕見病藥物——用于治療黏多糖貯積癥Ⅱ型的海芮思，定價255萬元/年。但由于沒有慈善贈藥，目前并沒有患者使用。有行業人士表示遺憾，“國內企業買來的藥，定價還是這么高，甚至高于外企的。”
誠然，從疾病診療、藥物研發，到引進上市、醫保支付，諸多環節有待提升，但最迫切的需求依然是——“發現患者”。
茫茫人海當中，怎么才能夠讓醫生和患者彼此看見呢？李瑋談到，藥企在推罕見病藥物時，最重要的是讓病人和醫生對這種疾病有認知。病人的及時確診是最重要的，越來越多的技術正在被開發，用來幫助罕見病的診斷，以及確診之后按照指南進行標準化的診療。
不同于傳統的人海戰術，罕見病并不需要很大的銷售團隊，更需要復合型的人才幫助搭建標準診療模式。“罕見病比其他任何領域都更依賴多方緊密協作和積極共創，為罕見病患者提供整體解決方案，才能真正帶來價值，以前（只盯著醫院）的模式是事倍功半的。”李瑋說。
毋庸置疑，罕見病確實是一片非常大的藍海，同時也是一片危險的海域，不是所有的船都能在海上順利航行。
2021年2月23日，藍鳥生物發布公告稱，美國FDA已經將其治療一種罕見鐮狀細胞病（SCD）的LentiGlobin基因治療臨床試驗方案擱置，此前這家公司治療鐮狀細胞疾病的 2 項臨床試驗造成兩名受試者患癌。未來，試驗能否繼續，藥物能否上市無人能知。
罕見病賽道不僅算不上擁擠，相反是競逐太少
相較于國外的一片火熱，國內的罕見病領域還處于試水階段。幾乎所有受訪者都篤定，與兩三年前比，各方對于中國罕見病的熱情是與日俱增的，但這種熱情只能說是關注變多，并不是爭相涌入。
2019年9月的第八屆罕見病高峰論壇上，晨興創投董事總經理薛文煜談到，現在對于罕見病投資來說是一個窗口，可以開始尋找好的機會，甚至進行投資，但距離風口還比較遠，“投資人如果在窗口期投，對于罕見病和孤兒藥還是要有一定耐心”。
對于罕見病賽道是否擁擠的問題，瑯鈺集團CEO向宇給出了否定答案，在他看來，罕見病賽道不僅算不上擁擠，相反是競逐太少，熱度只是比起三五年前，稍微升了一點溫。
在國外，罕見病從研發、注冊到上市，都享受到一系列的政策優惠，被視作一個值得投資的領域。為了不讓藥企放棄孤兒藥的研發，世界各國都在通過各種方式鼓勵企業研發孤兒藥，并在一定程度上認可了“天價”策略。
最典型的代表是美國。1983年，美國出臺《孤兒藥法案》后，孤兒藥上市數量從10種迅速增至近500種。這項法案確定的罕用藥研發的稅費減免、自主定價、快速審批和上市后的7年市場獨占期等激勵政策，本質上就是給了藥企足夠動力去開發孤兒藥。
凱瑞康寧生物工程的CEO向家寧指出，美國已經確定了7000種罕見病，罕見病總的病人群體約20萬，是抑郁癥的將近兩倍。病人在孤兒藥上面的開銷占到整個國家在藥品上開銷約為10%，達到了450億美元左右。
相比于發達國家，中國的罕見病市場還有很大差距，中國《第一批罕見病目錄》僅納入了121種疾病，1680萬的患者規模只是根據發病率50萬分之一估算得出。
在投資人看來，罕見病市場的回報率，無非就是藥物的研發時間長短、成功概率，以及投資之后最后退出的收獲。從研發角度講，罕見病藥物從臨床到獲批的成功概率較高，相比其他適應證時間要短。從支付角度講，美國、歐洲有比較成熟的支付體系，但中國醫療保障體系不支持“天價”定價，許多產品都經歷過“賣不出去”的情況。從投資價值講，孤兒藥會對上市企業的估值最高提升10%。
“即使是近1700萬的潛在病人，但是被挖掘出來的病人只是少數，真正可以觸及到的市場、觸及到的病人，也許要扣掉一個零。”薛文煜說。
匯橋宏甲基金董事總經理錢然婷認為，資本市場還需要時間來培育，現階段行業的審美觀還是集中于那些看得懂、很快能見到有營業額的企業，“即便一個主打中國概念的罕見病企業走到資本市場門口，資本市場已未必做好了充分準備，因為他們的審美觀正在進化的過程中。”
這就好比開一條美食街，一開始只有快餐店，但是當越來越多不同口味的食品店都開了以后，大家對于食物的鑒賞能力就會一起提升。錢然婷認為，雖然現在時機還不是很成熟，但是在未來一兩年左右，隨著這一整條食品街的興旺，和互相鑒賞和學習能力的提高，包括對風險真正的領悟和把控，會有越來越多人了解和涉足罕見病。
不管是對于跨國藥企還是本地企業，都意識到罕見病是一個慢慢開始興起的市場。李瑋認為，跨國藥企基于患者未被滿足的臨床需求，將國際上先進的罕見病藥物引入中國，這只是第一步，“只有患者用得上和用得起藥，才能真正帶來改變。如果供應保障、醫保支付這些環節還沒有理順，是談不到所謂的投資回報率的。”
在業內看來，罕見病企業想趁著政策的東風落地生根，尚需時日。盡管歷年醫保談判，都能傳來又有罕見病藥物被納入的好消息，但高值罕見病的問題仍然突出。即便醫保報銷了一部分，最終患者能夠自費負擔的品種并不多，并沒有像原來想象的那么樂觀。
“雖然現在很多罕見病用藥還是非常貴，但是大家會預期，在研藥品等到若干年后在中國上市，到2025年、2030年，支付環境可能會有進一步的改變。”在艾昆緯（IQVIA）中國執行總監李楊陽看來，全球市場的昨天，就是中國市場的今天和明天。
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