|
|
|||||
|
||||||
安徽、遼寧：明確中藥配方顆粒標準制訂要求摘要：
醫(yī)藥網(wǎng)4月19日訊 4月15日，安徽省藥監(jiān)局公開征求《安徽省中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求（試行）》、《安徽省中藥配方顆粒標準制定工作程序及申報資料要求（試行）》（征求意見稿）意見的通知。
同日，遼寧省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關于開展《遼寧省中藥配方顆粒標準（試行）》制訂工作的通知。通知明確，遼寧省藥監(jiān)局擬開展遼寧省中藥配方顆粒標準制訂工作。要求相關藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)單位根據(jù)《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布<中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求>的通告》（2021年第16號）和國家藥典委員會《有關中藥配方顆粒藥品標準制定的通知》的規(guī)定，研究起草相關品種中藥配方顆粒標準，并將有關資料報省藥監(jiān)局藥品注冊管理處。
自2021年11月1日起，不具有國家藥品標準或省級藥品監(jiān)督管理部門制定標準的中藥配方顆粒不得上市銷售。
原文如下：
為規(guī)范安徽省中藥配方顆粒的質量標準研究，明確安徽省中藥配方顆粒質量標準申報工作程序及要求，我局組織起草了《安徽省中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求（試行）》和《安徽省中藥配方顆粒標準制定工作程序及申報資料要求（試行）》征求意見稿，現(xiàn)公開征求意見。若有修改意見和建議，請于2021年4月22日前，書面或通過電子郵件反饋。
聯(lián)系電話：0551-62999283；郵政編碼：230051；通訊地址：合肥市馬鞍山路509號省政務大廈C區(qū)214室；電子郵箱：1326631745@qq.com
附件：
1.安徽省中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求（試行）（征求意見稿）.doc
2.安徽省中藥配方顆粒標準制定工作程序及申報資料要求（試行）（征求意見稿）.doc
安徽省藥品監(jiān)督管理局
2021年4月15日
附件1
安徽省中藥配方顆粒質量控制與標準制定
技術要求（試行）
（征求意見稿）
為滿足安徽省中藥配方顆粒的臨床使用需求，規(guī)范安徽省中藥配方顆粒的標準研究，體現(xiàn)中藥配方顆粒質量控制的特點，參照國家藥監(jiān)局《中藥配方顆粒質量控制與標準制定的技術要求》，結合安徽省中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)實際，制定本規(guī)范。
一、基本要求
中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水加熱提取、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，在中醫(yī)藥理論指導下，按照中醫(yī)臨床處方調配后，供患者沖服使用。
（一）具備湯劑的基本屬性
中藥配方顆粒的制備，除成型工藝外，其余應與傳統(tǒng)湯劑基本一致，即以水為溶媒加熱提取，采用以物理方法進行固液分離、濃縮、干燥、顆粒成型等工藝生產(chǎn)。
（二）符合顆粒劑通則有關要求
除另有規(guī)定外，中藥配方顆粒應符合《中國藥典》現(xiàn)行版制劑通則顆粒劑項下的有關規(guī)定。根據(jù)各品種的性質，可使用顆粒成型必要的輔料，輔料用量以最少化為原則。除另有規(guī)定外，輔料與中間體（浸膏或干膏粉，以干燥品計）之比一般不超過1：1。
（三）符合品種適用性原則
對于部分自然屬性不適宜制成中藥配方顆粒的品種，原則上不應制備成中藥配方顆粒。
二、研究用樣品及對照物質的要求
（一）研究用樣品
研究用樣品應具有代表性，所用中藥材產(chǎn)地應覆蓋品種生產(chǎn)擬采用中藥材的道地產(chǎn)地或主產(chǎn)區(qū)，每個中藥材產(chǎn)地的樣品不少于3批，并對樣品批次數(shù)量從產(chǎn)地環(huán)境條件、質量水平等方面的代表性進行合理評價，至少應收集15批以上中藥材樣品，經(jīng)相關專業(yè)技術人員鑒定合格后，制成中藥飲片和“標準湯劑”。其中至少有3批應達到商業(yè)規(guī)模的量，以滿足備案用樣品的要求。樣品保存應符合各品種項下的貯藏要求。所有樣品均應按要求留樣。
（二）對照物質
標準制定應使用國家法定部門認可的對照物質（包括對照品、對照提取物和對照藥材）。若使用的對照物質是自行研制的，應按照相關要求向安徽省食品藥品檢驗研究院報送相應的對照物質研究資料和對照物質實物樣品。
三、原輔料要求
（一）中藥材
供飲片生產(chǎn)用中藥材應符合現(xiàn)行版《中國藥典》、其他國家標準或《安徽省中藥材標準》等省級中藥材標準中的相關規(guī)定。應固定基原、采收時間、產(chǎn)地加工方法、藥用部位等并說明選擇依據(jù)。其中，同時收載在安徽省中藥材標準與其他省份中藥材標準中，具有相同基原的品種，應優(yōu)先執(zhí)行安徽省中藥材標準。
（二）中藥飲片
1.供中藥配方顆粒生產(chǎn)用飲片應符合現(xiàn)行版《中國藥典》、其他國家標準或《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范》等省級中藥飲片炮制規(guī)范中飲片相關要求及炮制通則的規(guī)定，其中安徽省中藥飲片炮制規(guī)范和其他省份中藥飲片均有收載的同名品種，應優(yōu)先執(zhí)行安徽省中藥飲片炮制規(guī)范的要求。企業(yè)應結合中藥飲片實際質量情況和工藝控制水平制定企業(yè)內控標準及關鍵控制指標，并提供三批檢驗報告書。
2.應明確中藥飲片炮制方法及條件，明確關鍵生產(chǎn)設備、規(guī)模、收率及輔料、包材、包裝、貯藏條件等，說明相應的生產(chǎn)過程質量控制方法。
（三）提取用溶媒
中藥配方顆粒提取用溶媒為制藥用水，不得使用酸堿、有機溶媒。
（四）藥用輔料
供中藥配方顆粒生產(chǎn)用輔料應符合藥用要求，并提供相關的證明性文件、來源、質量標準、檢驗報告書及選用依據(jù)。
（五）直接接觸藥品的包裝材料和容器
直接接觸藥品的包裝材料或容器應符合藥用要求，并提供相關的證明性文件、來源、質量標準、檢驗報告書及選用依據(jù)，必要時應進行相容性研究。
四、標準湯劑要求
中藥飲片是中醫(yī)藥發(fā)揮臨床療效的重要藥用物質，其安全性、有效性已得到廣泛認可，其習用方式以湯劑為主。單味中藥配方顆粒是單味中藥飲片的水提物，為使中藥配方顆粒能夠承載中藥飲片的安全性、有效性，需要以標準湯劑為橋接，該標準湯劑為衡量單味中藥配方顆粒是否與其相對應的單味中藥飲片臨床湯劑基本一致的物質基準。標準湯劑中的“標準”主要涵蓋了投料中藥飲片的道地性、提取工藝的統(tǒng)一性及質量控制的嚴謹性。
研究表征標準湯劑，需由不少于15批有代表性的原料，遵循中醫(yī)藥理論，分別按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化煎煮，固液分離，經(jīng)適當濃縮制得或經(jīng)適宜方法干燥制得后，測定其出膏率、有效（或指標）成份的含量及轉移率等，計算相關均值，并規(guī)定其變異可接受的范圍。中藥配方顆粒的所有藥學研究均須與標準湯劑進行對比。
（一）研究表征標準湯劑用原料
供研究表征標準湯劑的原料包括中藥材及其中藥飲片，除應符合上述“研究用樣品”的要求和“原輔料要求”外，其中藥飲片規(guī)格應與《中國藥典》一致。
（二）研究表征標準湯劑用湯劑的制備
由單味中藥飲片制備其湯劑，包括煎煮、固液分離、濃縮和干燥等步驟，應固定方法、設備、工藝參數(shù)和操作規(guī)程。
1.煎煮
在充分研究古今文獻的基礎上，考慮中藥藥性、藥用部位、質地等因素，并參照原衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局《醫(yī)療機構中藥煎藥室管理規(guī)范》（國中醫(yī)藥發(fā)〔2009〕3號），固定前處理方法、煎煮次數(shù)、加水量、煎煮時間等相關參數(shù)進行煎煮。煎煮用設備不做統(tǒng)一規(guī)定（但不得使用連續(xù)回流提取設備），實驗報告和申報資料中應注明設備名稱及型號。建議每煎使用中藥飲片量一般不少于100克，花、葉類等中藥飲片可酌減。
（1）前處理：待煎中藥飲片應符合現(xiàn)行版《中國藥典》規(guī)格的相關要求，還應參考傳統(tǒng)經(jīng)驗對中藥飲片進行必要的處理。例如，視中藥飲片質地按中藥調劑“逢殼必搗，逢籽必破”等要求對中藥飲片進行搗碎或破殼的處理，其中破殼率應不低于90%。
（2）浸泡：待煎中藥飲片應當先行浸泡，浸泡時間應根據(jù)中藥飲片的質地確定，一般不少于30分鐘。
（3）煎煮次數(shù)：每劑藥一般煎煮兩次。
（4）加水量：由于中藥飲片的質地和吸水率相差較大，應根據(jù)不同的中藥飲片確定加水量。加水量一般以浸過藥面2厘米—5厘米為宜，花、草類中藥飲片或煎煮時間較長的中藥飲片可酌量加水。
（5）煎煮時間：煎煮時間應當根據(jù)藥性及功能主治確定。一般煮沸后再煎煮30分鐘；解表類、清熱類、芳香類藥物不宜久煎，煮沸后再煎煮20分鐘為宜；質地較硬的中藥飲片可適當延長煎煮時間；滋補類中藥飲片先用武火煮沸后，改用文火慢煎約60分鐘。第二煎時間可適當縮短。
中藥飲片藥性、功效、質地及吸水性差異較大，當上述參數(shù)無法滿足《醫(yī)療機構中藥煎藥室管理規(guī)范》的要求時，應酌情加減，并提供數(shù)據(jù)參數(shù)。
2.固液分離
（1）分離：應趁熱進行固液分離，濾材目數(shù)應在100目以上，要固定方法、設備、耗材和條件。
（2）混合：將兩煎藥液混合，備用。
3.濃縮和干燥
上述煎煮混合液，一般經(jīng)濃縮制成規(guī)定量的浸膏或經(jīng)適宜的干燥方法制成干燥品。濃縮可采用減壓濃縮方法進行低溫濃縮，溫度一般不超過65℃。干燥采用冷凍干燥或適宜的方法干燥，以保證其質量的穩(wěn)定和易于溶解及免加輔料。
（三）標準湯劑的表征與應用
標準湯劑的表征，需用至少以下3個參數(shù)。
1.出膏率：以干膏粉計算浸膏得率及標準偏差（SD）。均值加減3倍SD（或均值的70%—130%）為出膏率的允許范圍。
2.有效（或指標）成份的含量及含量轉移率：制定有效（或指標）成份的含量測定方法，測得各批次標準湯劑中有效（或指標）成份的含量，計算轉移率和標準偏差。轉移率可接受的范圍為均值加減3倍SD（或均值的70%—130%），根據(jù)含量測定得到的有效（或指標）成份的含量，確定含量限度及范圍。
對于中藥飲片標準中規(guī)定有揮發(fā)油含量測定項目的以及中醫(yī)臨床處方規(guī)定“后下”的含揮發(fā)油成份的中藥飲片，其煎煮液應采用適宜的揮發(fā)油含量測定方法測定煎煮液中揮發(fā)油含量。
3.特征圖譜或指紋圖譜：建議采用液相或氣相色譜法，比較主要成分色譜峰的個數(shù)，規(guī)定其相對保留時間等（計算方法另行規(guī)定）。用相似度評價軟件生成標準湯劑對照特征圖譜，并標注其樣品濃度（每毫升相當于多少克飲片）。當對照特征圖譜相對保留時間難以滿足要求時，可用對照藥材、對照提取物或多個對照品為隨行對照，規(guī)定應與隨行對照的保留時間一致。
中藥配方顆粒所有藥學研究，包括工藝參數(shù)確定、質控方法和指標選擇、限度制定等，原則上應以標準湯劑的上述三個參數(shù)為依據(jù)進行對比研究。鼓勵采用指紋圖譜表征標準湯劑。
五、生產(chǎn)工藝要求
（一）生產(chǎn)工藝研究
1.工藝合理的評價指標
中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝研究應以標準湯劑為對照，以出膏率、主要成份含量轉移率、指紋圖譜或特征圖譜的一致性為考察指標，對原料、中間體及成品制備過程中的量質傳遞和物料平衡進行全面研究，確定各項工藝參數(shù)。
2.提取
參照標準湯劑制備工藝放大至商業(yè)規(guī)模。應對影響質量的主要工藝參數(shù)進行研究與評價。明確提取用中藥飲片切制（破碎）規(guī)格、提取方法、提取溫度、加水量、提取次數(shù)等主要參數(shù)。
對于中藥飲片含揮發(fā)油且其傳統(tǒng)煎煮需后下的，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時可先行提取揮發(fā)油，然后按“標準湯劑”中揮發(fā)油含量轉移率范圍，計算出揮發(fā)油加入量，按比例重新加入。
3.固液分離
對所選用固液分離方法、設備參數(shù)進行考察，確定技術參數(shù)。
4.濃縮
對所選用濃縮方法、溫度、真空度等進行考察，明確對考察指標的影響，確定技術參數(shù)。
5.干燥
對所選用干燥方法、設備及其工藝參數(shù)進行考察，明確對考察指標的影響，確定技術參數(shù)。若干燥過程中需要使用輔料，應對輔料的種類及用量進行考察，確定輔料品種及最小用量。
6.成型
應進行制劑處方和成型工藝研究，包括輔料的種類和用量、制粒方法、干燥方法、設備及其技術參數(shù)、成品得率、包裝材料等，明確輔料的種類、用量和各項工藝參數(shù)以及直接接觸藥品的包裝材料。
制劑處方可適當加入輔料進行調整，以保證建立統(tǒng)一固定的顆粒與中藥飲片折算關系，方便臨床調劑，并考慮輔料使用量最少化，除另有規(guī)定外，輔料與中間體之比一般不超過1：1。
7.生產(chǎn)工藝的確立
根據(jù)提取、固液分離、濃縮、干燥和成型工藝研究結果，建立中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝，明確各項工藝參數(shù)，制定放大生產(chǎn)方案。
（二）生產(chǎn)試驗與過程控制
根據(jù)放大生產(chǎn)方案，進行3批以上中藥配方顆粒生產(chǎn)試驗，根據(jù)商業(yè)規(guī)模試驗或驗證批次數(shù)據(jù)，結合研發(fā)試驗批次數(shù)據(jù)綜合評價，確定各項生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過程質控點及控制方法，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。
（三）中間體要求
在制備中藥配方顆粒過程中，符合要求的中藥材制成中藥飲片后，根據(jù)中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝要求，應在工藝規(guī)程中建立投料方案。可制定混批調配等處理方法，以解決原料質量波動問題；然后按照規(guī)定的工藝，經(jīng)提取、分離、濃縮后得到中間體，并制定適宜的生產(chǎn)工藝規(guī)程。
應制定中間體標準，并須與標準湯劑進行對比。以表征標準湯劑的參數(shù)作為商業(yè)規(guī)模中間體的各項指標理論值，通過生產(chǎn)放大后，確定生產(chǎn)的實際工藝參數(shù)，制定中間體出膏率、含量上下限范圍、特征圖譜或指紋圖譜。
（四）量質傳遞要求
通過中藥材質量考察、中藥飲片炮制、標準湯劑、制備工藝等項研究，明確關鍵質量屬性。以出膏率、含量及含量轉移率、特征圖譜或指紋圖譜、浸出物等的值為表征，詳細說明生產(chǎn)全過程的量質傳遞情況，設定可接受的變異范圍及理由，從原料到中間體到成品生產(chǎn)全過程的量質傳遞應具相關性、可行性和合理性。
（五）清潔工藝
應嚴格按照《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP）要求進行清潔。
六、標準制定的要求
為了有效控制中藥配方顆粒生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的質量，應分別建立中藥材、中藥飲片、中間體（浸膏或干膏粉）和成品的標準，實現(xiàn)全過程質量控制。標準研究應符合中藥質量標準研究制定相關技術要求的規(guī)定。
根據(jù)中藥配方顆粒的特點，加強專屬性鑒別和多成分、整體質量控制。應建立與藥效相關的活性成分或指標成分的含量測定項，并采用指紋圖譜或特征圖譜等方法進行整體質量評價，必要時可建立生物活性評價方法。
標準研究中，應進行原料、中間體、成品與“標準湯劑”的比對研究，以明確關鍵質量屬性，并說明生產(chǎn)全過程量質傳遞和各項指標設定的合理性。中藥材、中藥飲片的標準應參照《國家藥品標準工作手冊》中相關技術要求制定，其中薄層色譜鑒別、含量測定、指紋圖譜或特征圖譜等項目設置應與中藥配方顆粒質量標準具有相關性。對于來源復雜的原料藥材，必要時采用DNA分子鑒別技術進行物種真?zhèn)舞b別。中間體標準參照中藥配方顆粒的標準制定。生產(chǎn)用中藥材和中藥飲片的質量標準，當原標準發(fā)布機構對質量標準進行更新后，配方顆粒的生產(chǎn)單位應及時按照更新后的標準開展研究。除上述情形，變更生產(chǎn)用中藥材和中藥飲片質量標準的，應按新的中藥配方顆粒品種重新開展研究。
中藥配方顆粒的標準內容主要包括：名稱、來源、生產(chǎn)用飲片質量標準、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋圖譜或特征圖譜、含量測定、規(guī)格、貯藏等。應提供相應的中藥配方顆粒標準與起草說明。標準正文應按《中國藥典》、《安徽省中藥材標準》和《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范》等中藥質量標準正文格式編寫；標準起草說明應按國家藥品質量標準和安徽省中藥質量標準起草說明編寫相關要求編寫。
（一）名稱
包括中文名和漢語拼音。命名以“飲片名+配方顆粒”構成，飲片名稱按照法定標準命名，如“麩炒山藥配方顆粒”。對于不同基原品種、或臨床習用需區(qū)分特定產(chǎn)地的品種，在XXX配方顆粒名稱中加括號標注其植物的中文名，如“黃芪（蒙古黃芪）配方顆粒”或“黃芪（膜莢黃芪）配方顆粒”；“黨參（潞黨參）配方顆粒”。，對于來源植物名稱與藥材名稱相同的可不標注。
（二）來源
本品為XXX經(jīng)炮制并按標準湯劑的主要質量指標加工制成的配方顆粒。例如，“本品為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根經(jīng)炮制并按標準湯劑的主要質量指標加工制成的配方顆粒”。來源如為多基原中藥材，應固定一個基原，不同基原的中藥材不可相互混用。
（三）生產(chǎn)用飲片質量標準
準確表述生產(chǎn)用飲片的質量標準名稱。如“《安徽省中藥飲片炮制規(guī)范》（2019年版）連翹心”。
（四）制法
根據(jù)“生產(chǎn)工藝要求”項下記載的制備工藝進行簡要描述，包括投料量、制備過程、主要參數(shù)、出膏率范圍、輔料及其用量范圍、制成量等。
（五）性狀
包括顏色、形態(tài)、氣味等特征。
（六）鑒別
根據(jù)中藥配方顆粒各品種及其原料的性質可采用理化鑒別、色譜鑒別等方法，建立的方法應符合重現(xiàn)性、專屬性和耐用性的驗證要求。
理化鑒別應根據(jù)所含成份的化學性質選擇適宜的專屬性方法。色譜鑒別，包括薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法，具有直觀、承載信息量大、專屬性強等特點，可作為中藥配方顆粒鑒別的主要方法。
（七）檢查
中藥配方顆粒應符合現(xiàn)行版《中國藥典》制劑通則顆粒劑項下的有關規(guī)定，另應根據(jù)原料中可能存在的有毒有害物質、生產(chǎn)過程中可能造成的污染、劑型要求、貯藏條件等建立檢查項目。檢查項目應能真實反映中藥配方顆粒質量，并保證安全與有效。所有中藥配方顆粒都應進行有毒有害物質的檢查研究。以栽培中藥材為原料生產(chǎn)的中藥配方顆粒，農藥殘留檢查可根據(jù)可能使用農藥的種類進行研究；以易于霉變的中藥材（如種子類、果實類中藥材等）為原料生產(chǎn)的中藥配方顆粒，應進行真菌毒素的檢查研究。根據(jù)研究結果制訂合理限度，列入標準正文。
（八）浸出物
應根據(jù)該品種所含主要成份類別，選擇適宜的溶劑進行測定，根據(jù)測定結果制定合理限度。由于中藥配方顆粒均以水為溶劑進行提取，同時其輔料多為水溶性輔料，因此，浸出物檢查所用的溶劑一般選擇乙醇或適宜的溶劑，并考察輔料的影響。
（九）特征圖譜或指紋圖譜
由于中藥配方顆粒已經(jīng)不具備飲片性狀鑒別的特征，應建立以對照藥材、對照提取物或多個對照品為隨行對照的特征圖譜、指紋圖譜。特征圖譜可從供試品與隨行對照藥材、對照提取物或多個對照品色譜峰的對應情況進行結果評價。指紋圖譜可采用中藥指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)對供試品圖譜的整體信息（包括其色譜峰的峰數(shù)、峰位及峰高或峰面積的比值等）進行分析，得到相似度值進行結果評價。主要成分在特征或指紋圖譜中應盡可能得到指認。
應重點考察主要工藝過程中圖譜的變化。在對中藥材產(chǎn)地、采收期、基原調查基礎上建立作為初始原料的中藥材特征圖譜或指紋圖譜。中藥材、中藥飲片、中間體、中藥配方顆粒特征圖譜或指紋圖譜應具相關性，并具有明確的量質傳遞規(guī)律。
中藥配方顆粒特征圖譜或指紋圖譜的測定一般采用色譜法，如采用高效液相色譜法，根據(jù)中藥配方顆粒品種多批次、檢驗量大的特點，亦可考慮采用超高效液相色譜法。
（十）含量測定
應選擇與功能主治及活性相關的專屬性成份作為含量測定的指標，并盡可能建立多成份含量測定方法。應選擇樣品中原型成份作為測定指標，避免選擇水解、降解等產(chǎn)物或無專屬性的指標成份及微量成份作為指標。對于被測成份含量低于0.01%者，可增加有效組分的含量測定，如總黃酮、總生物堿、總皂苷等。
中藥配方顆粒含量測定應選擇具有專屬性的方法，否則應采用其他方法進行補充，以達到整體的專屬性。選用的分析方法必須按照現(xiàn)行版《中國藥典》“分析方法驗證指導原則”的要求進行驗證。應根據(jù)實驗數(shù)據(jù)制定限度范圍，一般規(guī)定上下限，以“本品每1g含XXX應為XXXmg—XXXmg”表示。
由于中藥配方顆粒的品種多、批次多、檢驗數(shù)據(jù)量大，在選擇測定方法時，可考慮采用超高效液相色譜方法。高效液相色譜方法與超高效液相色譜方法轉換應進行必要的方法學驗證。包括分離度、峰純度和重現(xiàn)性。如果轉換前后待測成份色譜峰順序及個數(shù)不一致、檢測結果明顯不一致，或涉及不合格情況，應放棄方法轉換。選擇超高效液相色譜方法時，標準正文項下可規(guī)定色譜柱規(guī)格，但色譜柱品牌和生產(chǎn)廠家一般不作規(guī)定。
（十一）規(guī)格
根據(jù)制法項下投料量和制成量計算規(guī)格，以“每1g配方顆粒相當于飲片XXg”來表示。如規(guī)格不是整數(shù)，一般保留不多于兩位的小數(shù)。
七、穩(wěn)定性試驗要求
中藥配方顆粒的穩(wěn)定性試驗應按照國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》進行研究。其中，長期穩(wěn)定性試驗一般考察12個月—24個月，根據(jù)考察結果確定中藥配方顆粒的保質期（不列入標準）。申報國家標準時可提供6個月的室溫穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。
八、標準復核技術要求
為保證中藥配方顆粒標準中檢測方法的科學性、重現(xiàn)性和可行性，規(guī)范標準復核的試驗工作，特制定本技術要求。
中藥配方顆粒標準復核為驗證性檢驗復核，具體要求如下：
（一）實驗室條件的要求
1.從事中藥配方顆粒標準復核檢驗的實驗室，應通過省級相關部門的資質認定或國家實驗室認可的省級藥品檢驗機構（含副省級）。
2.具有完善的中藥檢驗儀器設備和必要的設施，符合藥品檢驗的質量保證體系和技術要求。
3.曾經(jīng)承擔過藥品標準復核等相關工作。
（二）標準復核人員要求
1.承擔標準復核的檢驗機構應指定標準復核負責人專門負責復核工作，應對復核實驗過程進行監(jiān)督，及時處理和解決實驗中出現(xiàn)的問題，并對實驗結果進行審查和負責。標準復核負責人應具有高級技術職稱（或相應技術水平），具有較豐富的藥品標準研究和起草經(jīng)驗，能指導標準復核承擔人員進行實驗復核。
2.標準復核承擔人員應具有中級及以上技術職稱（或具備相應技術水平），具有一定的藥品標準起草、復核經(jīng)驗。
（三）復核資料、樣品、對照物質要求
1.實驗復核負責人和承擔人員應首先審閱起草單位提供的技術資料（請復核公文、中藥配方顆粒標準草案、起草說明、復核用樣品檢驗報告書、復核用樣品、復核用對照物質等），確認上述資料完整并基本符合起草技術要求后，安排實驗復核工作。否則，應向起草單位提出補充資料或退回的要求。
2.復核用樣品，應為商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的3個批號樣品，樣品量應為一次檢驗用量的3倍。
3.復核用對照物質，由起草單位提供給復核單位，如為新增對照物質，應提供新增對照物質相應的技術資料。
（四）復核試驗技術要求
承擔復核任務的實驗室應按照下述要求對起草單位寄送的樣品及資料進行復核檢驗，當復核結果無法重現(xiàn)時，實驗室應另指派一名經(jīng)驗豐富的檢驗人員進行復試。
1.性狀
考察標準草案中描述的性狀是否與樣品符合。性狀中的顏色描述是否規(guī)定了一定的幅度范圍。氣、味規(guī)定是否合適。
2.鑒別
考察設立的鑒別項目是否具有專屬性和良好的重現(xiàn)性。薄層色譜鑒別，應考察供試品取樣量、制備方法是否合理，對照品配制溶劑、濃度是否適宜；對照藥材用量、制備方法是否合理；固定相、展開劑、點樣量、顯色條件和檢視方法是否適宜；色譜分離是否良好，斑點是否清晰，供試品和對照物質的色譜特征是否一致，方法是否具有專屬性（必要時，采用陰性對照進行驗證）。
3.特征/指紋圖譜
應考察色譜條件是否合適，色譜峰分離是否良好，相對保留時間是否穩(wěn)定（或與隨行對照的匹配性是否良好），重現(xiàn)性是否良好，方法是否可行。
4.檢查
有特殊限量規(guī)定和通則外檢查項目的按標準草案方法進行試驗，考察可行性和限度的合理性。其余按現(xiàn)行版中國藥典四部通則規(guī)定的方法實驗復核，復核結果應在限度范圍內。
5.浸出物測定
考察供試品取樣量、溶劑及使用量等是否適宜；限度值是否合理。復核測定兩份結果的相對平均偏差不得大于2%（測量值減平均值的絕對值除以平均值乘以100%或兩數(shù)之差的絕對值除以兩數(shù)之和乘以100%）。與起草單位數(shù)據(jù)的相對平均偏差不得大于10%。
6.含量測定
應對含量測定方法的專屬性、重現(xiàn)性、可行性進行驗證復核。復核測定平行兩份結果的相對平均偏差不得大于3%（薄層色譜掃描法等誤差相對較大的方法可適當放寬至5%）。與起草單位數(shù)據(jù)的相對平均偏差不得大于10%。當含量測定方法與原料藥材國家標準收載的方法不同時，復核過程中應對方法專屬性、準確度、重復性進行驗證。
（1）高效液相色譜法
考察供試品取樣量、提取和純化方法等是否適宜；對照品用量、濃度、溶劑等是否適宜；色譜柱類型、流動相（組成和比例）、洗脫梯度、檢測波長（或其他檢測器參數(shù)）是否合理；色譜分離效果是否良好；理論板數(shù)和分離度等規(guī)定的數(shù)值是否可行；被測成份峰是否被干擾；供試品中的被測成份測定量是否在線性范圍內；含量限度是否合理。
（2）氣相色譜法
考察供試品取樣量、提取和純化方法等是否適宜；對照品用量、濃度、溶劑等是否適宜；固定液種類、程序升溫梯度、柱溫、檢測器溫度、進樣口溫度等參數(shù)設置是否合理；色譜分離效果是否良好；理論板數(shù)和分離度等規(guī)定的數(shù)值是否可行；被測成份峰是否被干擾；供試品中的被測成份測定量是否在線性范圍內；含量限度是否合理。
（3）紫外-可見分光光度法
采用對照品比較法時，應考察供試品取樣量、提取和純化方法、稀釋倍數(shù)是否適宜；測定用溶劑、對照品濃度、測定波長、吸光度值（應在0.3—0.7之間）等是否合理；含量限度是否合理。
采用比色法測定時，考察供試品取樣量、提取和純化方法、稀釋倍數(shù)、顯色劑的用量等是否適宜；顯色條件如溫度、時間等是否合理；供試品溶液中被測成份測定量是否在標準曲線測定范圍；重現(xiàn)性是否良好；含量限度是否合理。
（4）薄層色譜掃描法
考察供試品取樣量、提取和純化方法、點樣量等是否適宜；對照品用量、濃度、溶劑、點樣量是否適宜；固定相、展開劑、顯色劑和檢視方法是否適宜；掃描方式、測定波長是否合理；色譜分離、掃描效果是否良好；供試品中被測成份量是否在線性范圍內；測定結果是否重現(xiàn)良好；含量限度是否合理。
（五）復核資料要求
1.復核單位應提供如下資料：
（1）復核結果（意見）回復公文
（2）三批復核檢驗報告
（3）復核總結報告
復核總結報告應當對復核過程和結果進行總結。內容包括對起草單位提供的技術資料的審核情況、實驗復核工作過程（包括數(shù)據(jù)、彩色照片、圖譜等）及結果（包括與起草單位數(shù)據(jù)比對結果等），并根據(jù)復核結果，對標準草案中各項內容提出復核意見及復核結論等。特別是根據(jù)復核結果對起草標準作出的修改，應在總結報告中詳盡說明。
2.起草單位應根據(jù)復核意見作出相應的說明。
附件2
安徽省中藥配方顆粒標準制定工作程序及申報資料要求（試行）
（征求意見稿）
為規(guī)范安徽省中藥配方顆粒質量標準制定工作，明確我省中藥配方顆粒質量標準申報及審核工作流程，特制定本工作程序。
一、適用范圍
本程序主要適用于安徽省內從事生產(chǎn)或者銷售的中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)按照國家藥監(jiān)局《中藥配方顆粒質量控制與標準研究技術要求》和《安徽省中藥配方顆粒質量控制與標準研究技術要求》，完成起草并通過相應藥品檢驗機構復核的質量標準，申請納入安徽省中藥配方顆粒質量標準的技術審核工作。
二、工作程序
（一）品種遴選
標準起草單位根據(jù)臨床使用需求，確定需起草質量標準的品種。遴選的品種需滿足以下要求：
1、國家中藥配方顆粒質量標準未收載；
2、對應的中藥飲片已有國家或省級中藥飲片標準；
3、擬定的生產(chǎn)工藝符合中藥配方顆粒質量控制的基本要求。
（二）標準制定研究
安徽省中藥配方顆粒質量標準的制定，應按照國家藥監(jiān)局相關技術指導文件和《安徽省中藥配方顆粒質量控制與標準研究技術要求》開展全檢驗項目的研究，并按申報資料要求提交相應的研究資料。研究后認為可不納入標準正文的檢驗項目，應在標準起草說明中闡述理由。
（三）申報與受理
質量標準申報單位按照相關技術要求完成標準的起草和復核后，按申報資料的要求向安徽省食品藥品檢驗院提交相應技術資料（一式五份），提出審核申請。安徽省食品藥品檢驗院于5個工作日內完成資料完整性的形式審查，資料齊全、規(guī)范的，予以受理，發(fā)放受理通知書。
（四）審核與發(fā)布
安徽省食品藥品檢驗院受理后，于20個工作日內組織專家組對申報資料進行審核。通過審核的，由安徽省藥品監(jiān)督管理局對其質量標準及起草說明在省局網(wǎng)站公示30個工作日，公示期滿無異議的，省藥監(jiān)局按程序發(fā)布并按要求報國家藥典委員會備案。
三、申報資料要求
（一）承諾函
申報單位應承諾申報資料的真實性、不侵權性。申報資料由多家單位共同完成的，落款處應逐一列明完成單位的名稱。
（二）申報資料目錄
申報資料應列明文件名稱清單，并標注對應的頁碼范圍。申報資料應包含以下內容：
資料1.基本情況
資料2.原料研究資料
資料3.輔料研究資料
資料4.標準湯劑研究資料
資料5.生產(chǎn)工藝研究資料
資料6.與質量相關的其他研究資料
資料7.質量標準研究資料
資料8.穩(wěn)定性研究資料
資料9.樣品檢驗報告書
資料10.藥包材研究資料
資料11.復核檢驗報告書和復核意見
資料12.標準物質信息及研究資料
申報資料應按照項目標號提供，對應項目無相關信息或研究資料的，項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“無相關研究資料”或“不適用”。
（三）申報資料要求
申報資料1～10按照國家藥典委《關于中藥配方顆粒藥品標準制定的通知》附件1中藥配方顆粒國家標準申報資料目錄及要求撰寫，申報資料11～12按照以下要求撰寫。
11、復核檢驗報告書和復核意見
提供與自檢的3批規(guī)模化生產(chǎn)的中藥配方顆粒樣品相同批次的復核檢驗報告書和復核意見。對復核意見提出的相關問題，應在質量標準起草說明中詳細闡述采納或不采納的情況及理由。
12、標準物質研究資料
列明上述研究中使用標準物質的名稱、生產(chǎn)單位、說明書、批號等信息。
中藥配方顆粒質量標準中使用的標準物質，如使用非國家藥品標準物質的，申請標準復核（或審核）時，還應參照國家藥品標準物質研制技術要求，提供新增標準物質研制、標定等資料和實物樣品。
聯(lián)系人：
省藥監(jiān)局徐靜電話：0551-62999283；郵箱：1326631745@qq.com；通訊地址：合肥市馬鞍山路509號省政務大廈C區(qū)214室。
省食品藥品檢驗院蒲婧哲電話：15155938552；郵箱：pujingzhe@163.com；通訊地址：合肥市包河區(qū)烏魯木齊路15號安徽省食品藥品檢驗研究院中藥室。
相關藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)單位：
按照《國家藥監(jiān)局國家中醫(yī)藥局國家衛(wèi)生健康委國家醫(yī)保局關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》（2021年第22號）要求，經(jīng)研究，省藥監(jiān)局擬開展遼寧省中藥配方顆粒標準制訂工作。請相關藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)單位根據(jù)《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布<中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求>的通告》（2021年第16號）和國家藥典委員會《有關中藥配方顆粒藥品標準制定的通知》的規(guī)定，研究起草相關品種中藥配方顆粒標準，并將有關資料報省藥監(jiān)局藥品注冊管理處。
自2021年11月1日起，不具有國家藥品標準或省級藥品監(jiān)督管理部門制定標準的中藥配方顆粒不得上市銷售。
聯(lián)系人：王明東聯(lián)系電話：024-31607903
遼寧省藥品監(jiān)督管理局
2021年4月15日
|
|
Copyright ?2015 廣東穗康醫(yī)藥有限公司
粵ICP備15022662號（粵）
-技術支持:信息管理部|聯(lián)系我們
|
