醫藥網4月30日訊　國家衛健委統計數據顯示，我國每年新發癌癥病例超過350萬，死亡病例超過200萬。

 

　　腎癌（腎細胞癌）是泌尿系統中惡性度較高的腫瘤，也是最常見的腫瘤之一。腎細胞癌起源于腎實質泌尿小管上皮系統惡性腫瘤，占腎惡性腫瘤的80%～90%。據調查，腎細胞癌在我國泌尿生殖系統腫瘤中占第二位，僅次于膀胱癌，占成人惡性腫瘤的2%～3%、小兒惡性腫瘤的20%左右。

 

　　2012年起，四川大學華西醫院泌尿外科主任魏強帶領的專家團隊開展一項關于腎細胞癌治療用藥——舒尼替尼血藥濃度監測的探索性研究。研究通過對臨床應用舒尼替尼的患者進行血藥濃度監測，指導舒尼替尼的使用，以提高療效，減少毒副反應，延長和提高患者的生存期和生存質量。

 

 

　　 “腎細胞癌在所有實體腫瘤里面發病率為3%～5%，其中有30%～40%是晚期。”四川大學華西醫院泌尿外科曾浩教授表示，近年來，隨著B超、核磁共振等檢測技術的廣泛應用，越來越多的早期腎細胞癌患者被及時發現。但是，在早期腎細胞癌的治愈患者中仍有30%左右會復發，并且在復發的患者中還有30%～40%會發生轉移。

 

　　舒尼替尼是用于治療晚期腎細胞癌的一線藥物。2007年，國家藥監部門批準舒尼替尼在我國上市。作為最早進入我國的晚期腎細胞癌治療用藥之一，舒尼替尼在臨床使用中獲得了較好的效果。“2008年4月，華西醫院首次用舒尼替尼治療一例患者。該患者出現了完全緩解，即腫瘤基本上完全消失。”曾浩表示，雖然舒尼替尼有較好的治療效果，但是在臨床應用過一段時間之后，醫生們逐漸發現該藥物存在一些不太好處理或者不太好管理的毒性反應，比如白細胞下降、甲狀腺功能減退等。

 

　　事實上，藥物的療效與毒副反應發生的概率和頻率之間存在相關性。要提升藥物療效，就需要提高藥物的血藥濃度，而血藥濃度的提高也可能會引起毒副反應的出現。

 

　　 “這對臨床治療來說，存在很大的矛盾。醫生和患者既希望藥物治療效果好，又不希望產生副作用或者盡可能地將副作用控制在可以耐受的范圍內。”華西醫院泌尿外科沈朋飛教授解釋道，由于當時舒尼替尼剛進入中國，臨床用藥經驗不足，藥物的有效劑量與中毒劑量又較為接近，如何在藥物治療效果和副作用間達成平衡，在延長患者生存期的同時，盡量保障患者的生活質量成為舒尼替尼的用藥難點。

 

 

　　受到腎移植技術中通過血藥濃度監測控制免疫抑制劑濃度的啟發，2012年，華西醫院泌尿外科團隊開始嘗試通過血藥濃度監測調控舒尼替尼毒性和療效的平衡點。

 

　　 “舒尼替尼的標準用法是用藥4周停藥2周，但是這種用法大部分中國患者是不能耐受的。因為亞洲人群對藥物的利用度跟歐美人群不一樣，中國人的體型普遍瘦小一些，所以用藥方案或者劑量需要進行調整。”曾浩解釋，在沒有進行血藥濃度監測之前，臨床醫生只能在病人出現毒性反應后，根據經驗來進行劑量或者治療方案上的調整。然而，臨床試驗發現，至少有三分之一的患者不能夠依靠醫生的經驗來進行調整，需要通過血藥濃度監控，科學調整治療方案。“我們想通過探索掌握血藥濃度的變化情況，做到比較精準的個體化治療。”沈朋飛說。

 

　　據了解，目前在華西醫院已有40余位患者參與臨床試驗。通過對血藥濃度監測數據的分析，結合醫院多學科團隊對藥物不良反應的管理，調整患者的治療方案和治療劑量，參與臨床試驗的患者中位生存時間可由標準治療方案下的接近30個月延長至60個月左右。

 

　　從患者經濟負擔方面來說，在治療中加入血藥濃度監測，也有助于減少患者換藥，從而降低其經濟負擔。“2018年，舒尼替尼被納入國家醫保藥品目錄。在此之前，患者可以通過慈善捐助項目獲得贈藥。”沈朋飛表示，腫瘤治療過程中換藥，會對患者產生一定的經濟負擔。能夠盡可能長時間地使用可以醫保報銷或獲得贈藥的一線藥物，對患者總體生存時間改善具有重要價值。

 

 

　　2020年12月31日，國家藥監局藥品審評中心發布的《窄治療指數藥物生物等效性研究技術指導原則》中指出，窄治療指數藥物通常具有以下特點：有效劑量與中毒劑量（或有效濃度與中毒濃度）接近；血藥濃度低于有效濃度可能導致治療失敗，高于有效濃度可能導致嚴重不良反應；需要基于藥動學或藥效學指標進行治療藥物監測；具有較低或中等程度的個體內變異；臨床應用中，劑量調整幅度通常較小等。

 

　　 “根據舒尼替尼上市前的安全性臨床試驗數據和我們的臨床試驗數據可以發現，舒尼替尼完全符合窄治療指數藥物的特點。”曾浩介紹，舒尼替尼的血藥濃度監測臨床試驗數據顯示，中國人血藥濃度的安全范圍在150ng/ml～200ng/ml，波動范圍僅為50ng/ml。血藥濃度超過上限，患者就會出現嚴重的毒副反應。同樣，如果減少舒尼替尼用量，則血藥濃度達不到有效濃度，藥物療效就無法施展。

 

　　 “舒尼替尼這樣的窄治療指數藥物需要臨床醫生和患者的特別關注和重視。由于這一類藥物都是口服藥，需要患者自行服用，因此患者出現毒副反應后，可能會因為還沒有到復診時間或者無法及時找到醫生等原因，延誤就醫，產生嚴重后果。”沈朋飛以舒尼替尼為例，提出了幾個窄治療指數藥物在臨床應用時需注意的要點，“舒尼替尼的血藥濃度高峰是在用藥2周左右，這就提示醫生，2周之內必須要讓患者進行抽血化驗，檢查患者是否出現了甲狀腺功能減退等毒副反應。如果按照常規治療方案等到用藥4～6周的時候再來復診，患者有可能已經出現了比較嚴重的毒副反應，甚至出現危及生命的情況。”

 

　　此外，曾浩還特別提醒，目前，腎細胞癌領域陸續有仿制藥上市，但是對于舒尼替尼等窄治療指數藥物，原研藥與仿制藥、不同藥廠生產的藥物在生物利用度、晶體結構等方面可能存在不同，這些都可能導致藥物出現血藥濃度變化和療效差異，理論上不能隨意替換藥物。如要替換，必須進行嚴格的隨機對照臨床試驗。

 

 

　　 “其實不僅是舒尼替尼，所有靶向藥物，至少是在治療泌尿系統腫瘤這一領域的靶向藥物都有嚴重的毒副反應。”曾浩表示，在全國范圍內，使用靶向藥物的患者比例較高，人數較多，這意味著有大量的病人都會面臨同樣的問題或者類似的問題。“在安全情況下或者是患者可耐受的毒性反應的情況下，盡可能維持長時間的藥物使用，使藥物的暴露劑量和強度達到最佳水準，從而更好地控制腫瘤，這對于延長病人生存期來說是很重要的臨床策略。”

 

　　目前，華西醫院泌尿外科團隊正在嘗試將研究成果進一步向臨床轉化，將血藥濃度監測方法在全國范圍內的大型醫院進行推廣。“腎細胞癌是國內發病率較高的癌種，近年來臨床醫生們不斷探索和堅持，以患者獲益為最終目的，在治療中通過類似血藥濃度監測的研究，不斷突破治療障礙，改善治療難題，提升患者生存期及生活質量，逐步推動腎細胞癌在國內診療的進步，為中國患者探索最適合的治療解決方案。”魏強強調。

 

　　沈朋飛表示：“我們希望讓這種已經相對成熟的血藥濃度監測方法，成為使用靶向藥物的患者可以定時定點地進行的像抽血檢查一樣的常規臨床工作，讓患者在檢驗科就可以完成血藥濃度監測。這對于腫瘤治療來說，可以提供更多安全性和藥物療效的指導和幫助。”