醫藥網6月3日訊　隨著伴隨診斷領域監管體系的持續完善，治療藥物和伴隨診斷試劑的審評審批速度加快。目前，國內外已有一批伴隨診斷產品獲批上市。

 

 

　　1998年，美國FDA批準赫賽汀（Herceptin）及其伴隨診斷試劑HercepTest上市，用于檢測乳腺癌患者的HER2蛋白表達水平，指導陽性轉移性乳腺癌患者使用赫賽汀治療。2016年12月，FDA批準首個基于NGS的伴隨診斷方案——BRCA1/2基因（乳腺癌易感基因）的檢測方法（FoundationFocus CDxBRCA），助力篩選最有可能從Cl ovis公司的新藥Rubraca中受益的卵巢癌患者。

 

　　數據顯示，截至2021年2月，FDA共批準針對46種藥物的44款伴隨診斷試劑上市。除了1個軟件類伴隨診斷試劑及1個伴隨診斷器械按照上市前通知程序審批、2個按照人道主義器械豁免程序審批外，其余40個試劑均經過最嚴格的上市前審批程序進行審批。

 

　　這些伴隨診斷試劑的預期用途均被嚴格地限制為指導用藥，檢測方法學呈現多樣化。其中，PCR產品最多（14個），其次是F/CISH產品（11個），IHC產品9個，NGS產品7個，一代測序產品1個，其他產品2個（詳見表）。獲批的產品主要集中在抗腫瘤藥物領域，特別是乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、卵巢癌等，其中獲批伴隨藥物種類最多的癌種是非小細胞肺癌。

 

 

　　我國伴隨診斷試劑行業起步較晚，但發展較快。“十三五”規劃中，將發展精準醫療確定為國家戰略。與此同時，我國在伴隨診斷領域加速與國際接軌。

 

　　2018年1月，我國藥監部門批準廈門艾德生物醫藥科技股份有限公司生產的創新產品人類EGFR基因突變檢測試劑盒（多重熒光PCR法）注冊。該產品成為我國首個批準用于甲磺酸奧希替尼片的伴隨診斷檢測產品，可在臨床上為醫生制定個體化治療方案提供參考。2018年7月，廣州燃石醫學的人EGFR/ALK/BRAF/ KRAS基因突變聯合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）獲得國家藥監局批準上市，是國內腫瘤治療領域第一個獲批的基于NGS的伴隨診斷產品。

 

　　目前，國家藥監局批準的腫瘤相關伴隨診斷試劑共16個。其中，使用NGS方法的有9個，PCR方法有2個，IHC方法有4個，FISH方法有1個。用于非小細胞肺癌治療領域的伴隨診斷試劑最多，其他腫瘤治療領域涉及尿路上皮癌、結直腸癌、上皮性卵巢癌。7個產品通過創新醫療器械通道審批，2個產品為優先審評審批。

 

　　以上獲批的伴隨診斷試劑中，非小細胞肺癌治療領域的伴隨診斷生物標志物主要集中在EGFR基因19號外顯子缺失、L858R點突變、T790M點突變，以及ALK基因融合、ROS1基因融合等，伴隨藥物主要集中在鹽酸埃克替尼、甲磺酸奧希替尼、吉非替尼、克唑替尼等。尿路上皮癌治療領域的伴隨診斷生物標志物為PDL1，伴隨藥物為替雷利珠單抗。結直腸癌治療領域的伴隨診斷生物標志物為KRAS基因野生型，伴隨藥物為西妥昔單抗。上皮性卵巢癌治療領域獲批的伴隨診斷生物標志物為BRCA1基因及BRCA2基因胚系突變，伴隨藥物為奧拉帕利。

 

　　從國家藥監局醫療器械技術審評中心公布的審評報告可以看到，申請人均對伴隨診斷生物標志物適用的藥物進行了充分的藥效驗證，例數從9例到1086例不等。其中，Dako的PDL1 IHC 22C3 pharmDx及PD-L1 IHC 28-8 pharmDx采用共同開發的前瞻性研究模式，艾德生物的人類EGFR突變基因檢測試劑盒采用“橋接+跟隨”的回顧性研究和前瞻性研究結合的方式，其他試劑盒均采用跟隨的回顧性研究方式，進行藥物伴隨診斷用途的驗證。

 

　　在16個已上市產品中，有9個為“附條件批準上市”，要求申請人在產品上市后繼續對產品伴隨診斷用途進行驗證。一般要求在至少兩家臨床試驗機構收集伴隨診斷藥物的臨床用藥療效隨訪數據，作為臨床補充資料在產品下一次延續注冊時提交。臨床用藥療效隨訪數據要求包括病理診斷信息、產品檢測信息、患者用藥療效終點至最佳療效的療效數據等，每種藥物相關數據需要滿足統計學意義。這些臨床資料需要由出具數據的各臨床試驗機構簽章。

 

 

　　《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術審查指導原則（征求意見稿）》《伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發的臨床試驗技術指導原則》等文件的發布，預示著我國診斷試劑與藥品的同步研發、同步注冊、同步上市的時代即將到來。伴隨診斷試劑開發企業與藥企開展深度合作將成為新的趨勢，伴隨診斷試劑的注冊申報，也將更加有制可依、有規可守、有序可循。

 

　　從我國相關政策規范中可以看出，國家藥監局醫療器械技術審評中心與國家藥監局藥品審評中心大力支持伴隨診斷試劑研發企業與藥品開發公司的合作。尤其鼓勵企業在臨床試驗的整個過程中保持密切溝通，提升臨床研究和產品注冊的科學性和可行性，從而實現藥物和檢測技術研發的蓬勃發展、申報審批流程的逐步完善，達到企業盈利、患者受惠的共贏局面。（作者單位：泰格捷通）