醫藥網6月28日訊　意料之中，醫藥重大政策周五見，為指導MAH有針對性地開展生物制品上市后藥學變更研究，加強生物制品全生命周期管理，確保變更后生物制品的安全性、有效性和質量可控性，2021年6月25日，國家藥品監督管理局再放大招，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國疫苗管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相關規定和要求，CDE官網發布《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》的通告，自發布之日（2021年6月25日）起施行，一石激起千層浪，對國內生物醫藥行業具有深遠的意義。

 

　　這是自16年前，即2005年的《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》【國食藥監注[2005]493號】發布以來的首次重大修訂，生物制品上市后生產工藝變更的監管將成生物制品行業洗牌新“殺器”，生物制品安全，關乎民生，本文梳理了《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》修訂過程中廣受社會各界關注的三個熱點。

 

 

　　已上市生物制品生產工藝變更難點是某些企業非法地要降低成本，監管部門對工藝變更行為缺少可執行的指導原則進行控制，16年前頒布的《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》【國食藥監注[2005]493號】分類過于籠統且缺少明確的分類原則，也沒有提供詳細的資料要求，可執行性不夠，不能滿足現生物制品行業的變更管理需求。

 

　　如2018年長生生物疫苗造假案，該企業生產藥品使用的離心機變更未按規定備案及將不同批次的原液進行勾兌配制，再對勾兌合批后的原液重新編造生產批號等違法事實，暴露出部分企業存在對變更研究控制和風險評估管理的重視不夠、開展相關研究不充分等問題。

 

　　基于上述原因，CDE從全方位完善已上市生物制品生產工藝變更管理為出發點，舉一反三，堵塞漏洞，本著鼓勵MAH持續改進工藝，提高和保障生物制品質量的目標，組織修訂了《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》。

 

　　二、《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》亮點搶先看

 

 

 

 

　　《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中對各變更事項風險評估分級是在基于科學和風險的基礎上，按照《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國疫苗管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相關規定和要求分為三類，分類的過程中參考了歐美等先進醫藥機構發布的相關指導原則，《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》按藥學變更可能對生物制品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行變更分類。

 

　　依據風險和產生影響的程度由高到低分為：重大變更、中等變更、微小變更。

 

　　對于重大變更需要通過系列的研究證明，該變更不對產品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響；對于中等變更需要通過相應的研究證明，該變更不影響產品的安全性、有效性，并且不降低產品的質量可控性。

 

　　需注意的是中等變更已經取消征求意見稿中的中等變更A、中等變更B了，并且取消了三大類變更的定義，但2020年04月30日發布的《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則》（征求意見稿）的定義可作為變更分類評估的參考依據之一。

 

 

　　三、已上市生物制品藥學變更申報資料如何與CTD申報相銜接？

 

　　已上市生物制品，當發生藥學相關變更時，申辦者應當充分的評估變更對于受試者安全的影響，在變更前應充分理解產品的性質，評估變更的風險，充分了解法規要求，生物制品上市后藥學變更因生物制品自身特點不同，變更事項不同、變更程度不同，帶來的潛在風險也會有所差別。

 

　　筆者建議變更相關申報資料可按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》中相關模塊要求撰寫，為了便于申報，對各項常見生物制品藥學變更事項標注了其所涉及的通用技術文件（CommonTechnicalDocument，CTD）章節，以與CTD申報相銜接。此次CDE發布《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》給出了原液和制劑變更分類，為了方便大家查閱。

 

　　筆者整理對照了2021年06月25日發布實施的《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》與2020年04月30日發布《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則》（征求意見稿）變更對象的差別，主要差別有三點：

 

　?。ㄒ唬┰纤?原液（3.2.S）變更為（一）原液（3.2.S）、原液項下G、貯存條件和貯存期變更為G、貯藏條件和貯藏期、制劑項下G、容器密封系統變更為G、包裝系統，如下表：