醫藥網7月30日訊　復雜注射劑開發由于具有較高的技術難度，轉化效率和臨床成功率較低，成為國內外創新藥和仿制藥開發的主要技術壁壘之一。

 

　　據筆者初步統計，FDA已批準至少35種脂質體、微球、納米復雜注射制劑，目前已有多款產品進入中國，而且已有仿制藥獲批上市。在國內，復雜注射劑正成為具有更高藥物開發技術水平制藥公司的爭奪場。

 

 

　　脂質體是一種人工膜，主要由天然或合成的磷脂（如DLPC、DMPC、DPPC等）制備。藥物裝入囊泡中，隨著脂質體的逐漸降解而緩慢釋放。

 

 

　　1995年，FDA批準首款脂質體注射劑藥物Doxil（鹽酸多柔比星脂質體注射液），用于治療卵巢癌、艾滋病相關的卡波西肉瘤和多發性骨髓瘤。與游離多柔比星相比，Doxil中的鹽酸多柔比星脂質體由于長循環半衰期（45小時）和被動靶向性，顯示出更強的療效和更低的心臟毒性。此外，Doxil還能通過腫瘤部位增強的通透性和保留（EPR）作用靶向腫瘤。

 

　　Doxil（歐盟上市商品名為Caelyx）在2001年達到年銷售額峰值6億美元，取得了巨大的商業成功，從而吸引了更多制藥公司進入脂質體領域。

 

　　Ambisome（注射用兩性霉素B脂質體）1997年獲批用于治療深部真菌感染，Depodur（硫酸嗎/啡/脂質體注射液，2004）和Exparel（布比卡因脂質體注射液，2011）作為麻醉劑進入市場。Daunoxome（枸櫞酸柔紅霉素脂質體注射液，1996，已撤市）、Depocyt（注射用阿糖胞苷脂質體，1999）、Margibo kite（硫酸長春新堿脂質體注射液，2012）、Onivydeo（伊立替康脂質體注射液，2015）和Vyxeos（注射用柔紅霉素阿糖胞苷脂質體，2017）獲批用于癌癥治療。

 

 

　　而在國內，鹽酸多柔比星脂質體注射液原研品種曾經進口中國（商品名為楷萊/Caelyx），2015年注冊證號到期后未進行再注冊。原研品種伊立替康脂質體注射液、注射用兩性霉素B脂質體進口上市申請分別于2020年6月和2020年10月獲CDE受理。

 

　　目前，石藥集團歐意藥業、常州金遠藥業、上海復旦張江生物3家藥企獲得鹽酸多柔比星脂質體注射液仿制藥的6個批準文號。今年5月，石藥集團歐意藥業的產品（10ml：20mg規格）已獲NMPA批準通過仿制藥質量和療效一致性評價，為國內該品種首個通過一致性評價。值得一提的是，印度太陽制藥/深圳市康哲生物該品種仿制藥進口上市申請今年1月獲CDE受理，而太陽制藥開發的鹽酸多柔比星脂質體注射液仿制藥2013年獲得FDA批準。

 

　　上海上藥新亞藥業1家藥企獲得了注射用兩性霉素B脂質體仿制藥的批準文號，石藥集團中諾藥業該品種仿制藥上市申請今年3月獲CDE受理。

 

　　恒瑞醫藥的布比卡因脂質體注射液仿制藥上市申請今年4月獲CDE受理。石藥集團歐意藥業的伊立替康脂質體注射液上市申請2018年獲CDE受理。

 

　　其他幾款產品——硫酸嗎/啡/脂質體注射液、硫酸長春新堿脂質體注射液、注射用柔紅霉素阿糖胞苷脂質體，目前原研暫未在國內上市或申請注冊，亦無國內企業獲得仿制藥批文或提交仿制藥注冊申請。

 

 

　　微球是小的球形微粒，直徑通常為1微米至300微米。開發緩釋注射微球的關鍵是如何選擇合適的生物可降解聚合物。目前市場上銷售的產品主要使用合成聚合物，例如PLGA和PLA都是可生物降解且具有生物相容性的合成聚合物。

 

 

　　美國批準上市的第一款緩釋微球Lupron depot（注射用醋酸亮丙瑞林微球）由武田公司開發（與艾伯維合作）。Lupron depot含有促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑，用于晚期前列腺癌的姑息治療。

 

　　目前，已有十多種緩釋微球注射劑獲FDA批準上市。例如，Sandostatir Lar（注射用醋酸奧曲肽微球）解決了肽類藥物的短生物半衰期，將給藥期延長至4周并改善了患者的依從性。Risperdal Consta（注射用利培酮微球）解決了精神疾病患者的藥物治療困難和藥物濫用問題。

 

 

　　在國內，注射用醋酸亮丙瑞林微球原研品種已經進口中國。上海麗珠制藥獲得了注射用醋酸亮丙瑞林微球仿制藥的批準文號。

 

　　注射用醋酸奧曲肽微球原研品種已經進口中國。梯瓦/凱信遠達、麗珠集團的注射用醋酸奧曲肽微球仿制藥上市申請于去年2月和8月分別獲CDE受理。

 

　　注射用利培酮微球原研品種已經進口中國。今年1月，綠葉制藥開發的注射用利培酮微球（Ⅱ）（瑞欣妥）已獲NMPA批準上市，是該公司第一個由長效緩釋平臺開發的獲批上市創新制劑。

 

　　此外，注射用艾塞那肽微球、注射用雙羥萘酸曲普瑞林、注射用六氟化硫微泡原研品種都已經進口中國。

 

 

　　納米粒子是一種至少具有小于100nm的微觀粒子。上世紀90年代以來，納米粒子藥物傳遞系統引發關注。

 

 

　　紫杉醇的白蛋白結合納米粒子制劑Abraxane（注射用紫杉醇（白蛋白結合型））在治療復發性乳腺癌方面取得了巨大的商業成功。Abraxane比純紫杉醇具有明顯優勢。此外，Abraxane不包含磷脂，可以避免脂質體的溶血反應。

 

　　如今，美國已有十余種納米顆粒注射產品獲批上市。在這些產品中，幾種具有新技術的藥物引起了廣泛關注。具有納米晶體技術的Invega Trinza（棕櫚帕利哌酮酯注射液（3M））會在很長一段時間內緩慢釋放，帶有Atrigel技術的原位凝膠成型系統的Sublocade（鹽酸多西環素牙齦下控釋給藥系統）被認為是劃時代的產品。

 

 

　　在國內，注射用紫杉醇（白蛋白結合型）、棕櫚酸帕利哌酮注射液、棕櫚帕利哌酮酯注射液（3M）原研品種已經進口中國。阿立哌唑長效肌肉注射劑原研進口上市申請于今年3月獲CDE受理。

 

　　目前，石藥集團、恒瑞、齊魯和湖南科倫4家藥企獲得了注射用紫杉醇（白蛋白結合型）仿制藥的批準文號，且被納入中國藥品目錄集。此外，揚子江藥業等3家企業提交了本品的仿制藥上市申請。

 

 

 

　　在FDA批準的35種復雜注射劑（脂質體、微球、納米）中，目前國內僅有5種有仿制藥獲批上市。隨著國內相關企業技術積累和更多制藥公司進入該領域，復雜注射劑的開發種類將日益增加。不容忽視的是，越來越多的國外仿制藥公司開發的復雜注射劑產品也在加速進軍中國市場。