醫藥網8月20日訊　7月2日，國家藥監局藥審中心（CDE）發布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》征求意見稿（以下簡稱“指導原則”）。一石激起千層浪，資本市場反響強烈，醫藥板塊股指連續多日下跌。“藥中茅臺”恒瑞醫藥從醫藥股市值寶座跌落，屈居醫療器械龍頭邁瑞醫療和醫藥外包服務龍頭藥明康德之后。此項政策，不啻于給如火如荼的中國創新藥行業帶來一次“冰桶挑戰”。

 

　　指導原則的核心在于要求在研新藥相對于已上市藥物具有更優的臨床價值，包括提升臨床療效、減少不良反應、提高使用方便性等。新政策暫時著眼于創新藥研發最集中的腫瘤領域，但是未來極可能拓展到抗感染、代謝、免疫、心腦血管疾病、中樞神經系統等領域。指導原則通過嚴格規范臨床試驗方案的設計，對抗腫瘤藥物的研發做出合理引導。更高更嚴的要求提高了創新藥的研發門檻，勢必會給創新藥研發企業及密切相關的醫藥研發外包服務企業（CRO/CDMO）帶來重大影響。

 

 

　　為了更加清晰地看清指導原則的影響，必然需要剖析中國創新藥研發的現狀。2016-2020年是中國醫藥創新濃墨重彩的五年，藥品審評審批制度改革不斷深化、海外資深人才紛紛歸國創業，以及港交所18A政策與科創板接踵而來。政策、能力、資本相互作用、良性循環，使中國醫藥創新步入發展的快車道。在過去的五年間，中國共上市200個創新藥，33%為抗腫瘤藥物。其中，跨國藥企貢獻了156個創新藥，占比78%。

 

　　圖表1. 2016-2020年中國上市的創新藥的疾病領域分布

　　來源：公開資料，中康產業資本研究中心

 

　　根據官方數據統計，2020年CDE共接受申報9768項，其中60%為抗腫瘤藥。2020年批準的777項抗腫瘤藥物臨床試驗申請覆蓋了150個靶點，其中PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、FGFR和HER-2靶點分別開展了133項、68項、46項、34項和33項臨床試驗。針對上述5個靶點的臨床試驗在針對150個靶點的臨床試驗中占比超過40%。除了上述靶點，對于其他較新的靶點及較新的藥物技術類型，創新藥研發企業更是趨之若鶩，采取“快速跟進（fast-follow）”策略迅速踏足新賽道。

 

　　圖表2. 國內關于部分抗腫瘤藥物靶點的臨床試驗數量

　　來源：FIC數據庫，中康產業資本研究中心

 

 

　　中國新藥研發過度聚焦熱門靶點，普遍存在的“高水平重復”導致創新差異化水平較低。隨著同靶點、同適應癥的同類仿創（me-too）藥物研發項目越來越多，一方面擠兌臨床試驗資源，導致研發速度放緩；另一方面不能有效甄選最具臨床優勢的藥物，導致生命和財產損失。在這種困局下，為了優化新藥研發資源配置，指導原則應運而生。

 

　　現行的注冊性臨床試驗要求采用權威診療指南中的標準療法（SoC）作為陽性對照，但是指南通常存有一年至數年的修訂周期。指導原則要求對照設為當前最佳的治療選擇，這種即時更新模式跳出了診療指南的桎梏，加快了藥物的迭代速度。在新政策下，后上市的藥物必須比先上市的藥物具有更優的臨床價值，這給新藥研發設置了不斷抬升的動態門檻。

 

　　為了應對指導原則帶來的影響，企業需要優化研發管線，主動放棄研發進度相對滯后、研發資源相對不足的me-too藥物項目，全力推進具有優勢的項目，并且通過優先審評、突破性療法、孤兒藥資格認定等放大優勢。這一方面促進研發資源的合理配置，另一方面更快給患者帶來更好的新藥。仿創（me-too）藥物之間的激烈“內卷”會鼓勵企業研發競爭較小、市場前景更好的同類首創（first-in-class，FIC）藥物。在管線構建上，企業將從盲目追求“你有我也有”變為“都有我更快”和“你沒有我有”。

 

　　在新政策之下，后來者固然要迎難而上，先發者更要居安思危。一旦后來者憑借更優的臨床價值獲批上市，先行者不論是仿創（me-too）藥物，還是同類首創（FIC）藥物，其市場地位必然岌岌可危，那么企業就必須積極優化原有產品或（和）開發新產品。這種“鯰魚效應”將給整個創新藥行業帶來活力和動力。

 

　　總體而言，指導原則將會給中國創新藥研發方向帶來積極的引領作用，然而需要注意的是其目前僅是征求意見稿，尚存可商榷之處，包括：（1）更優的臨床價值怎樣判定，有效性、安全性、順應性如何取舍；（2）如果兩個仿創（me-too）藥物研發基本同步，是否需要進行兩者間的頭對頭試驗以評判臨床價值。相信以上問題在正式發布的指導原則中會得到解決。

 

 

　　雖然以快速跟進（fast-follow）為主的研發策略在當下飽受詬病，但客觀來看，這曾經是我國創新藥行業從無到有，摸著石頭過河，一步一個腳印的必由之路。近年來，中國創新藥行業在諸多領域實現了零的突破，取得了豐碩的成果。在創新藥研發成功之后，成功的商業化更加重要，一方面實現治療價值，普惠患者；另一方面實現商業價值，推動企業可持續發展。然而，由于創新藥的可及性受到多種政策的影響，很多患者還不能及時獲益。

 

　　圖表3. 創新藥在中國的可及性受多個環節影響

　　來源：公開資料，中康產業資本研究中心

 

　　目前已經常態化的年度國家醫保談判是創新藥最主要的市場準入通道，通過以價換量及時將創新藥降價納入國家醫保藥品目錄，以期提高可負擔性和可及性。然而，藥占比、總額控制、次均費用、品規數量等曾經或仍然存在的考核指標，導致醫院在進藥時顧慮重重。創新藥不僅價格較貴，而且在儲存和使用等環節的要求也較高。在實行藥品零加成后，創新藥的臨床應用給醫院帶來成本壓力，嚴重影響醫院進藥的積極性。

 

　　尚未明顯改變的醫療機構藥品準入模式，不再匹配大幅提速的醫保準入，從而導致談判藥品在入院這道閘門前形成堰塞。根據中國藥學會在1420家樣本醫院的統計數據顯示，2018年談判納入國家醫保目錄的腫瘤創新藥，截至2019年底，僅有不到20%完成了進院。2019年納入的品種，截至2020 年第三季度，僅有約25%實現了進院。創新藥市場準入的“最后一公里”遭遇了入院難的問題。在2021年3月的全國“兩會”上，“創新藥入院難”成為醫藥衛生界代表委員關注的焦點。

 

 

　　2021年5月10日，國家醫保局、國家衛健委聯合公布《關于建立完善國家醫保談判藥品“雙通道”管理機制的指導意見》（以下簡稱“指導意見”），首次將定點醫療機構+定點零售藥店“雙通道”模式提到國家層面予以推廣，以提升談判藥品可及性。根據四川省先行試點的數據，采用雙通道模式的藥品在醫院和院外藥店（DTP藥房）的供應比例分別約為20%和80%。

 

　　雙通道實施涉及五個主體，包括醫保部門、醫療機構、定點藥房、流通企業、患者。為保證雙通道的順利實施，指導意見對省級醫保行政部門賦予了較多職權。醫保部門可根據本地經濟發展水平、基金承受能力和患者用藥需求等因素，篩選納入雙通道的談判藥品，并督促定點醫療機構和零售藥店及時規范配備。對于使用周期較長、療程費用較高的談判藥品，在確保基金安全的前提下，可實行單獨支付政策，且不納入定點醫療機構醫?？傤~控制范圍。醫保部門可根據情況變化，動態調整雙通道和單獨支付的藥品范圍。醫保部門還負責建立健全雙通道定點零售藥店的遴選和退出機制。

 

　　在雙通道政策下，創新藥不僅要考慮合理降價進入國家醫保目錄，而且需要結合各省具體市場情況，積極配合省級醫保行政部門，爭取進入雙通道或單獨支付和藥品范圍。這進一步加劇了同類仿創（me-too）藥物之間的競爭，只有具有更優臨床價值、更合理價格的藥品才能在競爭中勝出。雙通道政策使談判藥品不再擁擠于醫院終端單通道，有利于銷售快速放量。對于醫院學術推廣能力不足的biotech公司更是利好。

 

 

　　2021年由三大醫療衛生監管部門：國家醫保局、國家衛健委、國家藥監局相繼發布的兩項新政策引領了中國創新藥研發和商業化的新方向，以另一種形式體現了新醫改的三醫聯動?！兑耘R床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》在正式實施后將引領中國創新藥從求量向求質轉變，對整個行業的研發格局帶來深遠影響?！蛾P于建立完善國家醫保談判藥品“雙通道”管理機制的指導意見》使中國創新藥的市場準入過程更加快速流暢，普惠患者的同時加速藥企發展。