當地時間2月28日，FDA正式批準傳奇生物/強生的BCMA CAR-T療法Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西達基奧侖賽，商品名為Carvykti）上市，該藥成為中國首個獲FDA批準的細胞治療產品，以及全球第二款靶向BCMA的CAR-T細胞免疫療法。西達基奧侖賽的獲批也見證了中國創新藥出海的一個重要“里程碑”。

 

 

　　在信達生物PD-1在FDA的審批受阻的背景下，傳奇生物的西達基奧侖賽能否“出海”引起大家更多的關注。

 

　　據了解，西達基奧侖賽是傳奇生物自主研發的一款BCMA靶向CAR-T，該療法含有4-1BB共刺激結構域和兩個BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細胞的綜合能力，用于成人復發/難治性多發性骨髓瘤（MM）的治療。

 

　　據悉，西達基奧侖賽遞交上市申請（BLA）主要是基于關鍵性Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究的結果，該研究評估了西達基奧侖賽在復發和/或難治性多發性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過至少3線治療。

 

　　研究結果顯示，中位隨訪12.4個月時，獨立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。≥3級細胞因子綜合征（CRS）發生率為5%，≥3級神經毒性發生率為10%。

 

　　在業內人士看來，以信達生物PD-1被FDA拒絕（→點擊回顧）核心原因來審視傳奇生物的西達基奧侖賽，幾乎很難挑出大毛病。首先，傳奇生物西達基奧侖賽向FDA遞交上市的申請基礎為全球多中心臨床試驗數據，涉及美國、日本、歐盟等地區的臨床研究數據，相較于信達生物單一的中國臨床數據更加具有說服力；第二，傳奇生物主要終點設置為ORR，與已獲批的Abecma設置標準對應，相比之下，信達生物的信迪利單抗的對照組不符合美國臨床實踐標準；第三，PD-1/L1產品在美國已經上市多款，且信迪利單抗申報的非小細胞肺癌適應癥，臨床治療方案選擇較為豐富，需求基本得到滿足，而美國僅有一款BCMA CAR-T療法。因此對于西達基奧侖賽成功獲FDA批準上市，業內存在樂觀預期。

 

　　在信達生物PD-1出海受阻的背景下，西達基奧侖賽成功登陸美國市場，也為國內醫藥從業者和投資人帶來巨大信心。受此消息影響，傳奇生物股價盤后大漲12%，截至收盤報39.59美元，市值達到68億美元。

 

 

　　據相關數據統計，截至目前有16款中國新藥力求進入美國市場，其中8款上市申請獲得FDA的受理。除信達生物、百濟神州、君實生物、康方生物4款PD-1以及外傳奇生物在內的細胞療法西達基奧侖賽外，還有和黃醫藥的索凡替尼、億帆醫藥的F-627、騰盛博藥新冠中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法等創新藥，其探索都值得尊敬，無論結果如何，都將為本土醫藥產業邁向高質量發展階段積累寶貴經驗。

 

 

　　作為目前最具創新性的基因療法之一，CAR-T細胞免疫療法近年來一直備受業界關注。該療法主要用于治療血液癌癥，將患者的T細胞提取并修飾為CAR-T細胞，以精確地攻擊癌細胞。隨著CAR-T熱度上升，越來越多的企業開始進入賽道，無論是跨國藥企還是本土藥企，圍繞這一領域的研發熱情只增不減。

 

　　截至2021年4月16日，全球共有2073種活性細胞治療藥物研發管線，比2020年同期增加了572種，增長率為38%。在不同類型的細胞治療中，CAR-T繼續占據主導地位，增加了299種CAR-T新藥物，比2020年同期增加了35%。大多數CAR-T療法（80%）處于臨床前和臨床Ⅰ期階段。此外，TCR-T細胞療法增加了80種新藥，其次是NK/NK-T細胞療法，增加了67種。

 

　　據統計，2020年國內已有355個正在進行的CAR-T臨床試驗，復星凱特的Yescarta成為中國首款CAR-T細胞治療產品。在適應癥的選擇上，我國項目主要以血液瘤適應癥為主，靶點主要集中于CD19和BCMA；實體瘤靶點主要包括GPC3和Claudin18.2。

 

　　截至目前，加上傳奇生物的西達基奧侖賽，美國FDA已批準上市6款CAR-T細胞療法。分別是：諾華的Kymriah，Kite的Yescarta、Tecartus，Juno的Breyanzi，以及百時美施貴寶（BMS）和Bluebird Bio的Abecma。

 

　　FDA此前批準上市的CAR-T療法

 

 

　　國內也已有兩款CAR-T療法上市：一是2021年國家醫保藥品目錄調整通過初步形式審查申報、但最終未進入談判的阿基侖賽注射液，另一個是國內第二款獲批上市、國內首款1類生物制品瑞基侖賽注射液。

 

　　除了要面對競爭日益激烈的賽道，CAR-T研發者還要考慮定價問題。西達基奧侖賽作為全球第二款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法，其上市之后最直接的競爭對手是BMS的Abecma，據了解，傳奇生物的BCMA CAR-T定價為46.5萬美元；BMS的BCMA CAR-T定價為41.95萬美元。

 

　　先發就是優勢，最早上市的Kymriah在2021年銷售額達到5.87億美元，同比增長24%；第二個獲批上市的Yescarta，2021年的銷售額為6.9億美元，同比增加23%；而2021年剛上市的Breyanzi和Abecma上半年銷售收入僅分別達到0.87億美元和1.7億美元。

 

　　值得注意的是，西達基奧侖賽是傳奇生物即將商業化的第一款產品。在2月18日傳奇生物公告的業績中，公司銷售和營銷費用約為9530萬～1.062億美元，這主要是由于西達基奧侖賽的商業準備活動相關的成本增加。這意味著傳奇生物已做好西達基奧侖賽的銷售準備，但其能否不負眾望，做好首款產品的商業化，都要留給時間作答。

 

 

　　雖然傳奇生物憑借西達基奧侖賽在美國上市申請獲FDA批準，實現國產細胞治療藥物“零的突破”，但創新本身蘊含著較大的風險，一方面是品種研發和審批存在不確定性；另一方面是競爭加劇，在當前的CAR-T研發熱潮中，大量藥企在布局，幾年后競爭會非常激烈。

 

　　2月15日，金斯瑞發布公告稱，子公司傳奇生物在11日收到美國FDA的郵件通知，暫停了旗下一款CAR-T產品的Ⅰ期臨床試驗。該產品是一款針對惡性CD4+T細胞的CAR-T療法，將用來治療復發或難治性T細胞淋巴瘤的成人患者。這是傳奇生物第二款出海的CAR-T產品。

 

　　據了解，除了西達基奧侖賽外，傳奇生物研發進展最快的一款產品就是LB1901，目前在國內和美國均已推進至臨床Ⅰ期階段。這是一款CD4的CAR-T產品，目前全球范圍內的主要競爭對手是美國基因治療公司iCell。早在2020年12月，傳奇生物便已經拿到了FDA授權開展有關LB1901新藥臨床的批文，但直到2021年9月，這項Ⅰ期臨床才正式啟動。

 

　　公告顯示，截至目前已經有一名患者在該項臨床試驗中接受了注射，但出現了外周血CD4+ T細胞計數低的情況，傳奇生物依照試驗方案已經暫停了該臨床試驗并通知了FDA。該名患者未發生藥物相關嚴重不良事件（SAEs），目前正在按照試驗方案進行監測。

 

　　眾所周知，新藥研發是一場九死一生的冒險，在早期臨床階段出現問題更是常事。但CAR-T賽道上依然擁擠，目前國內布局CAR-T細胞療法的公司或者機構非常多，其中布局產品數量靠前的有傳奇生物、西比曼生物、科濟藥業、亙喜生物等。

 

　　國內企業CAR-T療法布局

　　

 

　　值得注意的是，在治療領域上，CAR-T療法的適應癥集中在血液腫瘤（主要為白血病、淋巴瘤與骨髓瘤等），但血液腫瘤在全部人體惡性腫瘤中只占約10%，其余90%都是實體瘤，比如肺癌、肝癌、乳腺癌等。若CAR-T能在實體瘤方面有所突破，其商業價值會進一步提升。因此，不少公司致力于差異化布局，比如深耕實體瘤領域。

 

　　除了常規的CAR-T療法，TCR-T療法因在實體瘤治療領域具備獨特優勢，已成為研發熱點。據不完全統計，目前國內外處于臨床以上階段的藥物有53個，大部分處于Ⅰ/Ⅱ期和臨床前的早期階段，適應癥包括轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宮頸癌等。

 

　　Immunocore公司日前宣布，美國FDA已批準其創新療法Kimmtrak上市，這是FDA批準的首款治療不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤的療法，也是首款獲得監管部門批準的T細胞受體（TCR）療法。

 

　　作為擁有首個上市CAR-T細胞療法的公司，諾華在TCR-T細胞療法上的投入也不少。除了多輪投資TScan外，諾華還與TScan在2020年4月達成了數億美元的合作，以開發多達靶向3個新靶點的TCR-T細胞療法。

 

　　國內企業如香雪精準，則以細胞免疫治療為切入點，致力于研發具有我國自主知識產權的針對腫瘤的特異性T細胞過繼免疫治療的新方法。當前已建立了從TCR-T 產品研發、制備、質控、產品產業化到臨床轉化的全覆蓋的研發平臺，有覆蓋絕大部分群體基因型的產品管線。其開發的抗原特異性高親和性T細胞受體轉導的自體T細胞療法（TAEST），第一款產品TAEST16001注射液已獲得國家藥監局批準進入新藥臨床試驗，是中國首個進入注冊制臨床試驗的TCR-T細胞藥品。

 

　　總的來看，CAR-T賽道已是非常擁擠，未來市場競爭也會更加激烈，未來商業化能力對很多公司是一種考驗。