3月24日，禮來收到FDA的完全回復信（CRL），FDA未批準其關于信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌一線治療的新藥上市申請。禮來官網披露，CRL中還表示，信達/禮來在試驗結束前沒有咨詢監管機構的意見就提交了申請，并且在申請的過程中沒有與監管機構（FDA）進行持續溝通。要求其再做一次臨床試驗，最好是多中心臨床試驗。用現有的標準療法作為對照組，選擇OS作為主要終點，做非劣效性試驗。

 

 

　　國內仿制藥很早就已啟動了國際化之路。

 

　　國內企業如華海、齊魯、恒瑞、石藥等，主要以原料藥起家出口海外，然后再到制劑出口。仿制藥的國際化往往取決于成本，其中大頭就在原料藥。國內企業如果想要走仿制藥國際化的道路，沒有通過國際認證的原料藥和制劑的生產基地是不可行的。由于仿制藥的競爭對手主要是印度企業，生產環節上如果采取外包，基本上難以在國際競爭中勝出。仿制藥國際化的外包，通常包括有技術壁壘的原料藥和制劑的外包研發突破，以及口服固體制劑等需要完成生物等效性研究的情況。

 

　　此外，首仿藥經常面臨專利訴訟，這就需要與熟悉當地法規的律師事務所合作。

 

　　國內生物類似藥企業在海外上市的產品并不多。2020年，復宏漢霖的曲妥珠單抗在歐盟獲批上市，成為首個登陸歐盟的“中國籍”單抗生物類似藥。據復宏漢霖年報，曲妥珠單抗2021年國內銷售收入約8.680億元，海外銷售收入約6220萬元，海外授權許可及研發服務收入約3020萬元。

 

　　相較化學仿制藥，國內生物類似藥在海外上市可謂難上加難。這是因為化學藥分子質量較小，結構簡單，仿制藥只需按同樣的化學結構便可完全仿制一款化學藥。化學仿制藥無需像原研廠家一樣通過長時間的動物實驗及臨床研究才能上市使用，其研發成本大大降低。生物類似藥結構復雜，分子結構無法完全同原研藥一致，對有關生產、制造過程和工藝流程要求更高，還需要對質量、安全性和有效性（QSE）等方面進行分析檢測、表征，而且上市注冊往往需要與原研藥進行頭對頭比較。國內企業的生物類似藥在國內上市的歷史非常短，2019年2月NMPA批準復宏漢霖的利妥昔單抗注射液上市，國產生物類似藥才實現了零的突破。

 

　　綜上所述，產地需要歐美認證，并且需要在國外完成Ⅲ期與原研頭對頭的臨床研究，而且購買原研藥做參比對照的成本就已經過億了，因此，國內生物類似藥能夠出海的企業數量不多。

 

　　中藥出口注冊主要面臨的是法規問題，欲在歐美上市必須要有清晰的化學結構和能夠證明藥品滿足臨床未被滿足需求的Ⅲ期臨床研究。

 

 

　　目前，國內新藥和仿制藥國外上市的研發注冊路徑基本打通，下一步的目標是：不再做跟隨者，而是做引領者！那么，如何借力以壯大和優化企業的產品管線？如何尋找新的增長極以提升企業的競爭力？

 

　　如果以國內新藥獲得美國FDA上市批準作為“全球新”的成功節點，那么國內近期的成功案例有三：

 

　　一是，2022年3月，南京傳奇生物和強生合作的靶向BCMA的CAR-T產品西達基奧侖賽獲FDA批準上市，用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者。這是首款獲得FDA批準的國產CAR-T細胞療法。

 

　　二是，2021年2月，君實和禮來合作的埃特司韋單抗（etesevimab，JS016）和巴尼韋單抗（bamlanivimab）雙抗體療法獲得FDA的EUA（緊急使用授權），用于治療伴有進展為重度COVID-19和/或住院風險的12歲及以上輕中度COVID-19患者；2021年9月獲得FDA緊急使用授權用于12歲及以上高風險人群的暴露后預防；2021年12月獲得FDA緊急使用授權用于出生至12歲以下的輕中度COVID-19治療及暴露后預防，成為全球首個且唯一獲得EUA覆蓋12歲以下人群的中和抗體療法。

 

　　三是，2019年11月，百濟神州的Brukinsa（zanubrutinib，澤布替尼）獲FDA批準治療經治的套細胞淋巴瘤適應癥，這是FDA批準的首款中國本土原研抗癌藥。

 

　　從市場來看，“全球新”的回報很不錯。2021年，澤布替尼全球累計銷售額約14億元，同比增長423%。在美國全年銷售額為1.157億美元，同比增長535%。2021年，君實和禮來合作的etesevimab/bamlanivima中和抗體療法銷售額高達22.392億美元。

 

 

　　從藥物研發到藥品上市注冊成功，通常分為兩部分——臨床前和臨床階段研究。臨床前的申請其實不難，只要整個研發鏈條清晰、CMC數據完整、真實合規，通常都可以拿到申請許可。

 

 

　　如何提升對相關法規的理解？引進曾在FDA任職的技術官員是方式之一，例如藥明生物、天士力、綠葉制藥、君實等企業。邀請前FDA技術官員加入，有助于企業了解海外市場的審批規則及需求等，便于更好地布局全球市場。

 

　　以君實為例，2018年1月君實引進前FDA分部主任李寧，目前擔任首席執行官；2019年8月，引進前FDA首席科學家王剛，成為公司工業事務高級副總裁兼首席質量官，負責公司的生產質量及相關工作；2020年8月，引進原FDA腫瘤卓越中心副主任Patricia Keegan為首席醫學官（CMO），管理公司的臨床開發項目，負責臨床開發計劃的策略、方向和執行，并參與公司整體層面的戰略制定。

 

 

　　由于缺乏在國外注冊上市的經驗，國內新藥企業將產品的海外市場授權給跨國企業是目前非常主流的合作方式，如上文提到的君實和禮來合作的中和抗體、南京傳奇生物和強生合作的CAR-T、信達和禮來合作的PD-1。2021年，類似合作中有不少簽下了天價交易額。

 

　　榮昌生物的維迪西妥單抗2021年6月在國內附條件獲批，用于HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）的三線治療，成為首款國產ADC新藥，也是國內第三款ADC藥物。憑借優異的臨床表現，2021年8月，維迪西妥單抗贏得美國ADC巨頭西雅圖基因的青睞，后者以26億美元總交易金額獲得維迪西妥單抗在中國以外地區的商業化權益，充分彰顯了該產品的競爭力和巨大的商業化價值。

 

　　2021年12月，百濟神州宣布與諾華達成協議，雙方將在北美、歐洲和日本共同開發、生產和商業化百濟神州在研TIGIT抑制劑Ociperlimab。此外，雙方還協議授予百濟神州在中國境內指定區域營銷、推廣和銷售諾華5款已獲批抗腫瘤藥物的權利，交易總額高達約28.95億美元，再次創造了中國生物公司海外授權新紀錄，交易金額高達29億美元。

 

　　2021年，中國藥企license-out交易額排名TOP5的交易金額均超過10億美元，基本都是生物制品；2020年只有2個項目交易金額超過10億美元。

 

 

　　醫藥外包服務行業（CXO）是依附于藥物研發、生產的外包產業鏈，經過40余年的發展，形成了CRO（Contract Research Organization，合同研究組織）、CMO（Contract Manufacture Organization，合同生產組織）、CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization，合同定制生產組織）、CSO（Contract Sales Organization，合同銷售組織）等多個細分子行業。其中，CRO公司和CDMO/CMO公司分別在研發、生產上貫穿藥品生命周期。

 

　　依據產品類型，CDMO可分為小分子CDMO、大分子CDMO、細胞基因療法CDMO（CGT CDMO）三大細分領域，所需的工藝技術、儀器裝備、人員要求均不一樣。

 

 

　　小分子CDMO公司產品包括基礎化學品、非GMP+GMP中間體、原料藥、制劑等，反應儀器為反應釜。

 

　　由于化學合成步驟的可拆解性強，多數化合物的穩定性高、轉運方便，小分子CDMO的產品階段性很明顯。通常，國內me-too的研發方式就是跟隨大公司在研項目，通過專利和會議了解項目的關鍵化合物的結構，通過AI等手段進行合理改構并通過對化合物的活性進行分析確定PCC，然后遵循對目標化合物從起始物料、非GMP中間體、GM中間體、原料藥最后到制劑這樣“一條龍”的產品基本研發路徑。

 

　　海外CDMO經過多年的發展，龍頭公司產品基本以GMP中間體、原料藥、制劑為主，即“API+制劑”一體化。由于人力成本、環保壓力、產能分布配置等原因，全球小分子CDMO產業持續向中國、印度等國家轉移。

 

 

　　近期，由于一個靶點往往可以有超過10個me-too小分子進入臨床，甚至6～7個獲批上市，有人質疑這種小分子新藥仿制藥化的研發模式。如果不是全新靶點小分子首家在國外上市，到FDA尋找上市就要考慮“如何滿足未被滿足的臨床需求”這一命題。

 

 

　　大分子CDMO公司產品包括原液及生物制劑，反應儀器為一次性反應器和不銹鋼罐。由于生物藥的制備多使用細胞工程、發酵工程等技術，制備過程多為連續性的發酵、生產，難以拆解，且與化學小分子相比，生物大分子穩定性較差、轉運難度高，故大分子CDMO公司具有高訂單黏性、高壁壘的特性。大分子CDMO龍頭公司以技術、產能、客戶等優勢獲取高市占率，行業集中度較高。

 

　　Biotech興起，項目經驗少和輕資產運營推升生產外包率的生物制品獨有的發展背景下，成就了不少大分子CDMO龍頭公司。新興大分子CDMO公司為了獲得CDMO訂單，往往從布局產能開始。

 

 

　　當前，PD-1產品的獲批數量已經突破10個，從而被業界譽為“高水平的重復建設”。實際上，國內的單抗產能是飽和的，單抗生物類似藥即將進入集采模式。如何真正做到獨一無二的創新？這是單抗類企業需要思考的問題。

 

 

　　CGT CDMO公司產品包括質粒、病毒、細胞及最終制劑，反應儀器為細胞培養、分離儀器等。由于異體免疫排斥反應、基因治療的特異性，細胞基因療法多為個體精準治療方法，尚未出現通用療法，嚴格的無菌無污染生產條件也限制了CGT CDMO公司建立通用的生產線。

 

　　目前，CGT CDMO公司產品多為細胞基因治療中必須使用的質粒、腺病毒（ADV）、慢病毒（LV）、腺相關病毒（AAV）等，再依據訂單建立專用產線。鑒于細胞基因治療發展時間短，多數公司為初創企業，其研發生產難度大、成本高、周期長，非常依賴CGT CDMO公司。CDMO公司提供法規、產能、項目管理服務，初創企業則協助CDMO熟悉、搭建CGT技術平臺，雙方在合作中共同發展。

 

 

　　目前基因療法的初創公司數量非常多，但大部分扎堆在GMP工業化生產前的階段。誰能快速解決GMP工業化生產并完成臨床試驗，誰就會從眾多企業中脫穎而出。