近年來，兒童藥短缺問題嚴重，引起政府有關部門高度重視。第七次人口普查數據顯示，我國有2.53億兒童人口，占總人口的18%。隨著國家全面開放二胎和三孩，兒童醫療需求亦不斷高漲，診療人次以每年400萬～500萬人次遞增，占全國門診總量10%以上。

 

　　需求旺盛的另一端卻是供給偏弱，主要反映在兒童藥品種緊缺，企業研發動力不足。

 

　　根據全國工商聯藥業商會調查顯示，截至2019年9月，在我國6000多家藥廠中，專門生產兒童藥品的僅10余家，有兒童藥品生產部門的企業僅30多家。從品種來看，常規藥品中，成人處方藥有3600多種，兒童專用藥僅有60多種。兒童藥研發也十分落后，截至2021年1月1日，我國共收錄上市產品批準文號數228448個，其中兒科專用藥物（按兒童、兒科、小兒等統計）批準文號總數為3826個，占比僅1.7%。

 

　　為解決這一問題，國家有計劃鼓勵兒童藥生產研發，兒童用藥專業化發展已成趨勢，千億市場靜待爆發。

 

 

 

　　2018年10月25日，國家衛健委發布《關于印發國家基本藥物目錄（2018年版）的通知》，685個品種入圍。2018版基藥目錄重點修訂了兒童藥類別、品種、劑型、規格，新增臨床急需兒童用藥22種，包含3個兒科化學藥品和13個中成藥。適應癥方面，主要包括抗感染用藥、呼吸系統用藥以及消化和胃腸用藥。

 

　　圖1 2018版基藥目錄新增兒童用藥

 

　　2018版基藥目錄的修訂緊密貼合臨床需求和兒童發病特點。兒童呼吸系統疾病患病率高居榜首，其中以感冒發燒、咳嗽、支氣管炎、哮喘、肺炎等疾病最為常見。位列第二的疾病類型是兒童消化系統疾病，最常見的疾病種類包括消化不良、兒童腹瀉、胃腸炎等。這兩類是兒童常見病用藥的主要構成部分，在兒童處方藥中占比也最大。

 

　　2019年8月27日，國家衛健委發布《第三批鼓勵研發申報兒童藥品清單》，清單共有37種藥品，除了上述兒童常見病用藥，如阿司匹林、甲硝唑，此次清單含有較多心血管系統用藥、性發育用藥、神經系統用藥和罕見病用藥。

 

　　圖2 第三批鼓勵研發兒童藥品清單

 

　　四氫生物蝶呤（BH4）用于治療苯丙酮尿癥，患者BH4合成或代謝途徑中某種酶的先天性缺陷，導致苯丙氨酸代謝障礙，出現嚴重的神經精神損害。2018年5月11日，該疾病被列入國家衛健委聯合制定的《第一批罕見病目錄》。默克的科望為BH4替代治療用藥，國內臨床研究表明，對于BH4缺乏癥患兒在進行相應的藥物口服治療后，患兒臨床癥狀好轉，尤其是3個月內及時治療的患兒，其智力發育接近正常兒童。

 

　　噻嗎洛爾在小兒人群中的治療具有安全性，小兒眼科醫師將其作為青光眼的一線治療藥物已經超過30年。研究證實，局部使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤具有安全、有效且價格便宜等優勢，美國兒科醫師協會將其推薦為治療表淺型局限性嬰幼兒血管瘤（面積較?。┑氖走x用藥之一。目前國內尚無商品化噻嗎洛爾凝膠制劑，市售馬來酸噻嗎洛爾滴眼液為水溶液制劑，使用不方便，劑量不容易掌握，長期使用會致皮膚干燥、脫皮。

 

　　對比之下不難看出，2018年基藥目錄新增的兒童用藥是為了滿足基礎臨床需求，在此基礎上，《第三批清單》中的苯丙酮尿癥、杜氏肌營養不良、嬰幼兒血管瘤、性早熟、癲癇等疾病藥物則以查缺補漏為主。兒童作為祖國的未來和希望，其中的每一個小群體更不能被忽視?！兜谌鍐巍贩从沉伺R床需求甚為迫切的兒童疾病領域，藥物可及性問題亟待改善，企業大有可為。

 

 

 

　　進入醫保目錄，納入優先審評審批，很大程度上解決了兒童藥生產企業面臨的成本高和長周期問題，消弭了企業的后顧之憂。不過兒童藥研發還有一個現實問題，與成人試驗相比，兒童臨床試驗常常難以開展，導致藥物在兒童中使用的有效性和安全性評價不足。

 

　　針對企業面臨的現實挑戰，國家藥品監督管理局于2020年8月發布了《真實世界研究支持兒童藥物研發與審批的技術指導原則（試行）》。真實世界研究（Real-World-Research/Study，RWR/RWS）作為新研究方法的一種，已逐步用于支持兒童藥物的研發與審評，為新藥注冊、擴展兒童適應癥、完善兒童劑量方案等提供支持。

 

　　真實世界證據并非簡單的數據采集，而是在真實醫療環境中獲得質量可靠的數據，正如《指導原則》指出，兒童藥物研發應始終圍繞一個核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據。基于此，《指導原則》歸納了在兒童藥物研發中真實世界證據較常應用的五大情形：

 

　　（1）長期用藥風險監測，如藥物對兒童生長發育的影響；

 

　?。?）為滿足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究；

 

　?。?）臨床實踐中已積累大量數據，預期可以提供針對具體問題的充分證據，如超說明書使用劑量的安全有效性數據、合并用藥數據等；

 

　　（4）經過外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風險小的情況，可作為批準或條件性批準的驗證證據；

 

　?。?）難以在某年齡段人群中獨立開展RCT或某年齡段人群無法參與關鍵RCT，如早產兒、新生兒等。

 

　　目前，提供安全性證據是真實世界證據在兒童藥物研發中最常見的應用模式，此外就是支持用藥方案優化：比如擴展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴展）、優化給藥劑量或頻次（如根據kg體重細化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類型果汁、果醬等同服）等。

 

　　《指導原則》為企業提供了真實世界研究在兒童藥物研發中的應用范圍和時機，通過將真實世界證據與傳統臨床試驗有機結合，二者“互為補充，互為支撐”，企業可有效節約兒童研究資源，提高數據質量和研究效率。

 

　　隨著兒童用藥短缺問題得到高度重視，二胎和三孩政策的有序開展，我國兒童藥市場需求不斷增加。行業預計，2022年我國兒童藥市場規模將超過2000億元。同時，兒童藥市場供給側改革和轉型升級也將迎來爆發。

 

　　后記：傳統臨床試驗和真實世界研究是“互為補充，互為支撐”的關系，并且在新藥上市申請中，真實世界證據不可取代傳統臨床試驗。因此，對于兒童藥物研發，企業只有踏踏實實做好傳統臨床試驗，才能不斷創新和可持續發展。