4月11日，為進一步規范雙特異性抗體類抗腫瘤藥物的臨床研發，CDE發布《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（征求意見稿）》，面向業界征求意見。由于針對多個抗原的雙特異抗體結構與功能存在特殊性，意見稿就臨床試驗風險控制、最佳給藥策略的確定、臨床試驗設計、免疫原性、生物標志物開發等方面提出了需要特別關注的問題，幫助企業科學地開展臨床研究。

 

　　近兩年，雙抗藥物研發進入快車道，成為繼PD-1、CAR-T、抗體偶聯藥物等熱門賽道之后的又一風口。在國內，羅氏的艾美賽珠雙抗2018年獲批成為第一款雙抗藥物；2020年底安進/百濟神州的貝林妥歐雙抗藥物獲批上市，包括康方生物、康寧杰瑞、信達生物、百濟神州、復宏漢霖等企業接踵而至，開啟雙抗新格局。

 

 

　　在腫瘤藥領域，國內PD-1的競爭格局已讓不少創新型企業開始轉變商業化思路。

 

　　最近，和鉑醫藥與AZ就雙特異性抗體（HBM7022）項目的開發與商業化合作引起業界廣泛關注。不僅僅是因為其獲得了高達3億多美元的付款，以及基于未來其銷售額的特許權使用費。更亮眼的是，AZ將全面接手其所有臨床前的研發工作，費用全部由后者承擔。相當于說，前者發現了“富礦”，賣給后者開發，利益共享。

 

　　透視這一案例，成立僅7年的和鉑醫藥選擇的策略是：減少商業化成本，快速變現反哺其他管線研發。3月底，其同時靶向腫瘤抗原B7H4和T細胞共刺激分子4-1BB的雙特異性抗體在國內臨床申請獲批，這是典型的“小而美”的發展邏輯。2016年成立至今收入全部來自于對外授權與合作。2020年末，艾伯維買斷了其新冠病毒抗體ABBV-47D11的開發權，和鉑醫藥不再參與該產品后續的臨床開發和商業化運作。而從AZ的角度來講，雙抗新賽道具有戰略投資價值。

 

　　國內創新型企業與跨國藥企的合作有了新景象。事實上，梳理國內幾家典型的Biotech公司，不難發現，已經或正在布局商業化的企業最大的共同點就是“借外力”。康方生物和康寧杰瑞也沒像恒瑞、百濟、信達等把商業化放在自己肩上，康方生物選擇投入正大天晴的懷抱；康寧杰瑞將恩沃利單抗的臨床和商業化權利賣給了思路迪醫藥，后者轉手又將國內商業化權利交給了先聲藥業。

 

　　隨著“小型生物技術公司是創新原動力，跨國企業是創新價值放大的助推器”的生態環境逐漸在國內形成，可否大膽做出猜測：未來國內“小而美”的公司會不會成為跨國藥企并購的標的？以輝瑞為例，去年67億美元收購了一家中型Biotech公司，獲得了13條臨床管線近一半進入或即將進入臨床Ⅲ期。另一筆22.6億美元的收購投向了在CD47領域全球領先的公司。事實上，石藥集團也斥資收購了Biotech。“通過早期投資+后期授權購買的方式低成本尋找重磅炸彈藥物將是醫藥創新很重要的途徑。”有業內人士稱，美國的Amicus是“小而美”生物公司的典型代表：規模不大，但研發實力強勁。其員工數量150名左右，其市值超過10億美元。被需要、全球領先，當更多真正創新成果不斷出現，中國“小而美”的企業納入世界級藥企體系或許就是時間問題。

 

 

　　正如《意見稿》強調的，雙抗研發需進一步為創新清障，注重以臨床需求為導向的設計與開發思路。

 

　　康方生物的凱得寧單抗（AK104）已于去年9月向NMPA遞交了用于治療復發或難治性宮頸癌的上市申請；康寧杰瑞的KN046的非小細胞肺癌、胸腺癌等適應癥處于關鍵臨床，很快國產雙抗也將陸續上市。復宏漢霖前不久也宣布PD-L1/TIGIT雙抗HLX301臨床試驗申請獲得受理。據不完全統計，目前僅國內至少近十款處于Ⅲ期臨床、20余款處于Ⅱ期臨床?？v觀這些雙抗作用靶點非常多樣，PD-L1/4-1BB、EGFR/MET、CD3/CD20等均是熱門靶點。

 

　　不過，仍考驗創新力。2021年默克在研的Bintrafuspalfa（PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白）遭遇連續4項臨床試驗失敗，給雙抗研發蒙上了陰影。目前全球已有4款雙抗產品上市，首款上市藥品卡妥索單抗獲批適應癥為癌性腹水，但上市后因銷售額表現不佳，2017年宣布退市。一年前，國內凌騰藥業在全球范圍內重啟該藥物的上市流程。第二款上市雙抗藥品為安進研發的博納吐單抗。2020年銷售額3.79億元，影響其銷售額的主要原因是半衰期只有2個小時，降低患者用藥依從性。百濟神州已獲得該藥引進授權，納入優先審評。第三款上市雙抗為羅氏研發的艾美賽珠單抗，該藥打破了血友病只依靠Ⅷ因子的替代療法。2020年全球銷售額達23.35億美元，2018年已在國內上市。此外，艾美賽珠單抗用于治療存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病獲CDE的優先審評。由于羅氏中國區在腫瘤板塊：“老三駕馬車”貝伐珠單抗和曲妥珠單抗、利妥昔單抗持續遭受生物類似藥的強烈沖擊，整體腫瘤業務收入仍在下滑，雙抗藥物被寄予厚望。

 

　　分析人士認為，“目前國內雙抗藥物的產業鏈集中在中上游環節。眾多企業通過研發外包服務降低研發成本，影響上游的主要因素為生物反應器的類型及培養條件。同時由于雙特異性抗體易引起聚合體情況，對抗體的純化提出更高要求。”但他認為，盡管如此，2021年全球暢銷藥前10的藥品品種中，有4款是抗體藥物，具備差異化競爭力的雙抗仍大有可為。